Generasi baru perencat kinase tyrosine repotrectinib: jumlah kadar remission 93%!

Rakan kongsi Zai Lab, Turning Point Therapeutics baru-baru ini mengumumkan penyusunan semula ubat antikanser yang disasarkan untuk pendaftaran kanser paru-paru Fasa 2 Trident pada persidangan dalam talian Persidangan Kanser Paru-paru Dunia ke-21 (WCLC) yang dihoskan oleh Persatuan Penyelidikan Kanser Paru-paru Antarabangsa pada 2020 -1 Dikemas kini keputusan pertengahan penggal kajian. Kajian ini dijalankan dalam pesakit kanser paru-paru bukan sel bukan kecil ROS1 (NSCLC) yang sebelum ini tidak menerima perencat kinase tyrosine (rawatan TKI-awal), dan keberkesanan dan keselamatan repotrectinib sedang dinilai.

Seramai 15 pesakit telah mendaftar dalam fasa 2 kajian. Analisis keberkesanan awal menunjukkan bahawa kadar tindak balas objektif (ORR) yang disahkan oleh penilaian doktor adalah 93% (95%CI: 68-100); dalam fasa 1 bahagian (dos yang sama dengan atau ORR yang disahkan adalah 91% (95% CI: 71-99) dalam 22 pesakit dengan lebih tinggi daripada dos fasa 2) dan fasa 2.

Mohammad Hirmand, MD, Ketua Pegawai Perubatan Terapi Turning Point berkata: "Data yang dikemas kini ini mengesahkan kepercayaan kami bahawa repotrectinib berpotensi menjadi pilihan rawatan terbaik untuk pesakit dengan TKI ROS1-positif untuk rawatan awal kanser paru-paru bukan sel kecil yang maju. Setakat ini, kami mempunyai kira-kira 40 pesakit dengan TKI ROS1-positif pada dos yang sama atau lebih tinggi daripada dos fasa 2 telah mendaftar dalam fasa 1 dan fasa 2 bahagian kajian TRIDENT-1. Selepas kemas kini data kami Ogos lepas, bilangan pesakit yang mendaftar menggalakkan Kami tidak sabar-sabar untuk mesyuarat Type B dengan FDA pada separuh pertama tahun ini untuk membincangkan langkah seterusnya pendaftaran repotrectinib dalam populasi ini."

Menggunakan 31 Disember 2020 sebagai tarikh akhir, kemas kini keberkesanan interim awal kajian TRIDENT-1 termasuk 22 pesakit NSCLC ros1-positif, TKI-nave dari fasa 1 sebahagian daripada kajian (dos yang sama atau lebih tinggi daripada dos Fasa 2) Dan fasa 2 bahagian dilakukan sekurang-kurangnya 2 bahagian Remedi pesakit dalam fasa 2 sebahagian kajian telah ditentukan oleh penilaian doktor. Kemas kini keselamatan pertengahan penggal merangkumi sejumlah 185 pesakit dari fasa 1 dan fasa 2 bahagian kajian, menggunakan 30 Oktober 2020 sebagai tarikh akhir.

Antara 15 pesakit yang dirawat dalam fasa 2 rawatan separa, 14 pesakit mencapai ORR yang disahkan sebanyak 93% (95% CI: 68-100). Pada masa cutoff data, seorang bukan responder masih menerima rawatan, keadaannya stabil, dan jumlah tumor dikurangkan sebanyak 13%. Di samping itu, daripada 14 pesakit yang mencapai remuki separa (PR) pada tarikh cutoff data, 1 kes mempunyai remuki lengkap yang disahkan (CR).

Tempoh remuksi adalah 1.3+ hingga 7.4+ bulan, tempoh rawatan adalah 3.7+ hingga 10.9+ bulan, dan 14 daripada 15 pesakit masih menerima rawatan. Pada tarikh tamat tempoh, pesakit lain (tidak termasuk dalam pengiraan ORR yang disahkan) mempunyai tindak balas separa yang belum disahkan dan sedang menerima rawatan dan menunggu imbasan diagnosis. Tarikh akhir data kemas kini dua fasa syarikat sebelum ini ialah 10 Julai 2020. Antara 7 pesakit, ORR yang disahkan adalah 86% (95%CI: 42-100).

Daripada 22 pesakit yang dikumpulkan dari fasa 1 bahagian dan fasa 2 bahagian, 20 kes adalah dalam remission, dan ORR yang disahkan adalah 91% (95%CI: 71-99). Antara 7 pesakit yang menerima dos separa sama atau lebih tinggi daripada dos separa fasa 2, tempoh rawatan adalah 10.9 hingga 37.3 bulan, dengan median 30.9 bulan. Antaranya, waktu rawatan 4 pesakit melebihi 30 bulan.

Repotrectinib umumnya diterima dengan baik pada 185 pesakit yang dirawat dalam fasa 1 bahagian dan fasa 2 sebahagian daripada kajian. Kejadian buruk (TEAE) semasa rawatan ditemui dalam lebih daripada 15% pesakit adalah pening (58%), dysphagia (43%), sembelit (32%), dyspnea (31%), keletihan (27%) , Paresthesia (25%), anemia (22%), loya (20%) dan kelemahan otot (16%). 4 kes (2%) daripada pening gred 3, tiada pening mengakibatkan pemberhentian ubat. Perubahan dos yang disebabkan oleh TEAE jarang berlaku, termasuk 18% yang membawa kepada pengurangan dos dan 9% membawa kepada pemberhentian. Peristiwa buruk berkaitan rawatan (TRAE) kebanyakannya gred 1 atau 2, tanpa gred 4 atau 5.

Struktur kimia repotrectinib (sumber gambar: selleckchem.com)

Repotrectinib adalah generasi baru perencat kinase tyrosine (TKI) di bawah penyelidikan, yang berkesan boleh menyasarkan ROS1 dan TRK A/B/C (dikodkan oleh gen NTRK1/2/3). Bagi mereka yang belum menggunakan rawatan TKI atau mempunyai Pesakit yang telah menggunakan terapi TKI mempunyai potensi terapeutik. Di Greater China, terdapat lebih daripada 700,000 pesakit kanser paru-paru yang baru didiagnosis setiap tahun. Sebagai perubahan gen pemanduan oncogenic, penyusunan semula ROS1 menyumbang kira-kira 2%-3% pesakit dengan NSCLC maju, dan akaun gabungan gen NTRK untuk kira-kira 0.5% pesakit dengan tumor pepejal maju yang lain.

Pada Julai 2020, Zai Lab dan Turning Point Therapeutics menandatangani perjanjian lesen eksklusif untuk menggalakkan pembangunan dan pengkomersialan repotrectinib di Greater China (tanah besar China, Hong Kong, Macau dan Taiwan). Mengikut terma perjanjian itu, Zai Lab akan memperoleh hak eksklusif untuk membangunkan dan mengkomersialkan repotrectinib di Greater China, dan Turning Point Therapeutics akan menerima pendahuluan tunai sebanyak US$25 juta dan layak untuk pembangunan dan pembangunan berpotensi sehingga US$151 juta. Pendaftaran dan pembayaran penting berdasarkan jualan. Selain itu, Zai Lab akan membayar royalti Turning Point berdasarkan jualan bersih tahunan repotrectinib di Greater China.

Menurut pengumuman itu pada masa itu, Zai Lab akan melancarkan lebih banyak pusat penyelidikan untuk kajian pendaftaran klinikal TRIDENT-1 fasa 2 repotrectinib. Kajian ini sedang merekrut pesakit kanser paru-paru sel bukan kecil (NSCLC) ros1-positif dan pesakit tumor pepejal gen NTRK di 11 negara dan wilayah.

Data fasa kajian Trident-1 I setakat 22 Julai 2019 menunjukkan bahawa keberkesanan repotrectinib pada pesakit dengan NSCLC maju ros1-positif yang belum pernah menerima rawatan TKI akan menjadikannya potensi untuk menjadi produk terbaik dalam kelas: jumlah kadar remisi (ORR) mencapai 91%, tempoh tindak balas median (DOR) adalah 23.1 bulan, kelangsungan hidup bebas kemajuan median (PFS) adalah 24.6 bulan , dan secara keseluruhan diterima dengan baik.

Di China, pada masa ini hanya ada satu terapi sasaran yang diluluskan untuk pesakit dengan kanser paru-paru ros1-positif maju-crizotinib (Xalkori, produk Pfizer). Walaupun ubat ini mempunyai kesan yang pasti, pesakit pasti akan mengalami rintangan. Masih terdapat keperluan unmet yang besar untuk rawatan pesakit kanser paru-paru ROS1-positif. Data awal repotrectinib menunjukkan keberkesanan dan keselamatan yang baik. Jika diluluskan, repotrectinib boleh menjadi salah satu rawatan standard untuk pesakit dengan NSCLC maju ROS1-positif di China.