Bristol-Myers Squibb JAK2 perencat Inrebic diluluskan oleh EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan bahawa Suruhanjaya Eropah (EC) telah memberikan kebenaran pemasaran penuh untuk Inrebic (fedratinib), perencat JAK2 yang sangat terpilih untuk myelofibrosis utama dan polycythemia vera Post-myelofibrosis, primer thrombocythemia, pesakit dewasa dengan myelofibrosis, rawatan splenomegaly berkaitan penyakit (pembesaran spleen) atau gejala, termasuk pesakit yang belum menerima perencat JAK (pesakit perencat JAK) dan Pesakit yang telah dirawat dengan ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2 perencat) (pesakit yang dirawat dengan perencat JAK).

Perlu disebutkan bahawa Inrebic adalah rawatan baru pertama untuk myelofibrosis di Eropah dalam tempoh 10 tahun yang lalu, dan ia juga akan menjadi serat sumsum tulang pertama yang telah gagal rawatan ruxolitinib, tidak bertoleransi terhadap ruxolitinib, atau pada mulanya dirawat dengan perencat JAK. Terapi lisan sekali sehari yang mengurangkan jumlah peluh dan beban gejala pada pesakit dengan morfologi. Dalam tempoh sepuluh tahun yang lalu, ruxolitinib tidak digunakan untuk merawat pesakit dengan myelofibrosis maju. Penyakit sumsum tulang yang jarang berlaku ini dicirikan oleh kelemahan dan keiskhlasan.

Inrebic diperolehi oleh pengambilalihan Bristol-Myers Squibb sebanyak US$74 bilion Xinji. Pada bulan Ogos 2019, Inrebic telah diluluskan oleh FDA AS untuk digunakan dalam rawatan sumbang perantaraan-risiko-2 dan berisiko tinggi (pertengahan-2/berisiko tinggi) utama atau sekunder (pasca-polisintesis atau rawatan sumsum tulang pasca-penting) pesakit dewasa dengan fibrosis. Inrebic telah diluluskan melalui proses semakan keutamaan FDA dan sebelum ini diberikan penetapan dadah anak yatim. Di samping itu, Inrebic juga telah diluluskan oleh Kanada.

Myelofibrosis adalah penyakit sumsum tulang yang serius yang memusnahkan pengeluaran sel darah normal badan. Kelulusan ini menjadikan Inrebic ubat baru pertama untuk myelofibrosis yang diluluskan oleh FDA AS dalam dekad yang lalu, dan akan menyediakan pesakit dengan pilihan rawatan lisan sekali setiap hari yang baru. Pada tahun 2011, perencat JAK1/JAK2 Novartis/Incyte, Jakafi (ruxolitinib) telah diluluskan oleh FDA dan menjadi ubat pertama untuk merawat myelofibrosis, yang diambil secara lisan dua kali sehari.

Perlu diingat bahawa maklumat preskripsi produk Inrebic disertai dengan amaran kotak hitam, menunjukkan risiko encephalopathy yang serius dan membawa maut (kerosakan otak atau disfungsi), termasuk Wernicke's. Dalam kajian klinikal, 1.3% (n=8/608) pesakit yang menerima rawatan Inrebik membangunkan encephalopathy yang teruk, di mana 0.16% (n=1/608) meninggal dunia. Wernicke's encephalopathy adalah kecemasan neurologi yang disebabkan oleh kekurangan thiamine (vitamin B1). Semua pesakit perlu diuji untuk tahap thiamine sebelum memulakan rawatan Inrebik dan secara berkala semasa rawatan. Pesakit yang mengalami kekurangan thiamine tidak dapat memulakan rawatan; thiamine perlu ditambah sebelum rawatan. Jika encephalopathy disyaki, Terapi Inrebik perlu dihentikan serta-merta dan thiamine ibu bapa perlu dimulakan. Pantau sehingga gejala hilang atau bertambah baik dan paras thiamine menormalkan.

Kelulusan ini adalah berdasarkan hasil kajian JAKARTA dan kajian JAKARTA2. Penyiasat kedua-dua kajian ini, Dr. Claire Harrison, MD, Profesor Hematologi di Guy and St Thomas National Health Trust di London, berkata: "Myelofibrosis adalah penyakit sumsum tulang yang serius yang biasanya melemahkan orang. Terdapat hanya satu regimen rawatan yang diluluskan. Data klinikal menunjukkan bahawa rawatan inrebik mengakibatkan pengurangan jumlah dan gejala yang ketara secara klinikal pada pesakit yang telah menjalani rawatan ruxolitinib dan telah berlangsung atau belum menerima rawatan perencat JAK. Di Kesatuan Eropah, kira-kira setiap 10 tahun setahun Satu dalam 10,000 orang didiagnosis dengan myelofibrosis, dan kelulusan hari ini menyediakan pilihan baru yang penting untuk pesakit yang masih memerlukan terapi baru."

Projek pembangunan Inrebic terdiri daripada pelbagai kajian (termasuk kajian klinikal FASA III JAKARTA dan kajian klinikal fasa II JAKARTA2). Seramai 608 pesakit telah menerima sekurang-kurangnya satu rawatan (julat dos: 30mg hingga 800mg), di mana 459 kes pesakit myelofibrosis, Termasuk 97 pesakit yang sebelum ini menerima rawatan Jakafi.

Kelulusan EU adalah berdasarkan keputusan kajian JAKARTA dan JAKARTA2. JAKARTA adalah kajian rawak yang dikawal placebo dalam 289 pesakit dengan myelofibrosis primer atau sekunder yang sebelum ini tidak dirawat dengan perencat JAK. Ia menilai dua dos (400mg dan 500mg) Inrebic berbanding Keberkesanan dan keselamatan placebo. Keputusan menunjukkan bahawa selepas berakhirnya kitaran keenam rawatan, 37% (n=35/96) pesakit dalam kumpulan dos Inrebic 400mg mempunyai pengurangan sebanyak ≥35% dalam jumlah yang disingkatkan berbanding garis dasar, dan 40% (n=36/89) pesakit mempunyai gejala keseluruhan myelofibrosis Markah telah bertambah baik sebanyak ≥50% daripada garis dasar, dan kumpulan placebo adalah 1% (n=1/96) dan 9% (n=7/81), dan data secara statistiknya berbeza (kedua-dua p<>

JAKARTA2 adalah kajian satu lengan, terbuka yang dijalankan dalam 97 pesakit dengan myelofibrosis primer atau sekunder yang sebelum ini dirawat dengan Jakafi untuk menilai keberkesanan dan keselamatan Inrebik (memulakan dos 400mg). Keputusan menunjukkan bahawa rawatan inrebik menunjukkan kadar tindak balas yang ketara secara klinikal. Di kalangan pesakit dengan niat untuk merawat (ITT, n=97), 31% pesakit telah melengkapkan pengurangan ≥35% selepas kitaran rawatan keenam. Daripada 97 pesakit ini, 79 (81%) memenuhi rintangan Jakafi yang lebih sempit atau kriteria tidak bertoleransi. Dalam kohort ini, perkadaran pesakit dengan pengurangan jumlah siap ≥35% pada akhir kitaran ke-6 adalah 30% (95% CI: 21, 42), yang konsisten dengan kadar tindak balas yang diperhatikan dalam populasi ITT. Di samping itu, dalam populasi ITT (95%CI: 18, 37) dan pesakit termasuk dalam analisis kriteria stenosis (95% CI: 17, 39), perkadaran pesakit dengan kadar remuksi gejala ≥ 50% adalah 27%.

Struktur molekul fedratinib (sumber gambar: Wikipedia)

Bahan farmaseutikal aktif Inrebic adalah fedratinib, yang merupakan perencat kinase lisan yang aktif terhadap jenis liar dan mutasi-diaktifkan Janus berkaitan kinase 2 (JAK2) dan kinase tyrosine seperti FMS 3 (FLT3). fedratinib adalah perencat terpilih JAK2. Berbanding ahli keluarga JAK1, JAK3 dan TYK2, ia mempunyai kesan perencat yang lebih tinggi terhadap JAK2. Pengaktifan JAK2 yang tidak normal dikaitkan dengan tumor myeloproliferatif (MPN), termasuk myelofibrosis dan polycythemia vera.

Dalam model sel yang menyatakan mutasi untuk mengaktifkan JAK2 atau FLT3, fedratinib boleh mengurangkan fosforus transduser isyarat dan pengaktif transkripsi (STAT3/5), menghalang percambahan sel, dan mendorong kematian sel apoptotik. Dalam model tetikus penyakit myeloproliferative yang didorong oleh JAK2V617F, fedratinib menyekat fosforit STAT3/5, kelangsungan hidup yang lebih baik, dan gejala berkaitan penyakit yang lebih baik, termasuk leukopenia, hematocrit, splenomegally, dan fibrosis.