Inhibitor Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic (fedratinib) akan diluluskan di EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan bahawa Jawatankuasa Agensi Ubat Eropah (EMA) untuk Produk Ubat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) telah mengeluarkan pendapat tinjauan positif yang mengesyorkan persetujuan Inrebic (fedratinib) inhibitor JAK2 yang sangat selektif untuk penggunaan primer Rawatan dari splenomegali yang berkaitan dengan penyakit (limpa yang diperbesar) atau gejala pada pesakit dewasa dengan myelofibrosis, myelofibrosis selepas polycythemia vera, dan myelofibrosis trombositemia primer, termasuk mereka yang belum menerima perencat JAK (pesakit naif inhibitor JAK) dan pesakit yang telah menerima ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, inhibitor JAK1 / JAK2 oral Novartis / Incyte) (pesakit yang dirawat inhibitor JAK).

Sekarang, pendapat CHMP akan diserahkan kepada Suruhanjaya Eropah (EC) untuk ditinjau, yang biasanya membuat keputusan semakan terakhir dalam 2 bulan. Sekiranya diluluskan, Inrebic akan menjadi rawatan baru untuk myelofibrosis di Eropah dalam 10 tahun terakhir, dan juga akan menjadi yang pertama untuk mengurangkan jumlah limpa pada pesakit myelofibrosis yang telah gagal rawatan ruxolitinib atau yang telah dirawat dengan perencat JAK. Dan gejala membebankan terapi oral sekali sehari

Inrebic diambil alih oleh pemerolehan Xinji bernilai AS $ 74 bilion oleh Bristol-Myers Squibb' Pada bulan Ogos 2019, Inrebic telah diluluskan oleh FDA AS untuk digunakan dalam primer atau sekunder (menengah-2 / berisiko tinggi) berisiko tinggi (menengah-polycythemia atau trombositemia pasca-penting) rawatan sumsum tulang pesakit dengan fibrosis. Inrebic telah diluluskan melalui proses tinjauan keutamaan FDA&# 39 dan sebelumnya diberi penunjukan ubat yatim.

Myelofibrosis adalah penyakit sumsum tulang yang serius yang merosakkan pengeluaran sel darah normal&# 39. Kelulusan ini menjadikan Inrebic sebagai ubat baru untuk myelofibrosis yang diluluskan oleh FDA AS dalam dekad yang lalu, dan akan memberi pesakit pilihan rawatan oral sekali sehari baru. Pada tahun 2011, perencat Novartis / Incyte' s JAK1 / JAK2 Jakafi (ruxolitinib) telah diluluskan oleh FDA dan menjadi ubat pertama untuk merawat myelofibrosis.

Harus diingat bahawa di Amerika Syarikat, maklumat preskripsi produk Inrebic&# 39 disertakan dengan amaran kotak hitam, yang menunjukkan risiko ensefalopati serius (kecederaan otak atau disfungsi), termasuk Wernicke' s. Dalam kajian klinikal, 1.3% (n=8/608) pesakit yang menerima rawatan Inrebic mengalami ensefalopati teruk, di mana 0.16% (n=1/608) mati. Wernicke' s ensefalopati adalah kecemasan neurologi yang disebabkan oleh kekurangan tiamin (vitamin B1). Semua pesakit harus diuji tahap tiamin sebelum memulakan rawatan Inrebic dan secara berkala semasa rawatan. Pesakit dengan kekurangan tiamin tidak dapat memulakan rawatan; tiamin harus ditambah sebelum rawatan. Sekiranya disyaki ensefalopati, terapi Inrebik harus dihentikan segera dan tiamin parenteral harus dimulakan. Pantau sehingga gejala hilang atau bertambah baik dan tahap tiamin menormalkan.

Diane McDowell, MD, Wakil Presiden Hal Ehwal Perubatan Global Bristol-Myers Squibb Hematology, mengatakan: “Dalam sepuluh tahun terakhir, tidak ada pilihan rawatan untuk ruxolitinib pada pasien dengan myelofibrosis lanjut. Penyakit sumsum tulang yang jarang ini dicirikan oleh kelemahan dan splenomegali. Hebat. Pendapat positif CHMP mengenai Inrebic menguatkan komitmen kami untuk meningkatkan standard penjagaan pesakit dengan penyakit darah tahan api. Kami mengharapkan persetujuan Suruhanjaya Eropah."

Projek pembangunan Inrebic terdiri daripada pelbagai kajian (termasuk kajian klinikal fasa III JAKARTA dan kajian klinikal fasa II JAKARTA2). Sebanyak 608 pesakit telah menerima sekurang-kurangnya satu rawatan (julat dos: 30mg hingga 800mg), di mana 459 kes pesakit myelofibrosis, Termasuk 97 pesakit yang sebelumnya telah menerima rawatan Jakafi.

Pendapat tinjauan positif CHMP adalah berdasarkan hasil kajian JAKARTA dan kajian JAKARTA2. JAKARTA adalah kajian terkawal plasebo secara rawak pada 289 pesakit dengan myelofibrosis primer atau sekunder yang belum pernah dirawat dengan perencat JAK. Ia menilai dua dos (400mg dan 500mg) Inrebic berbanding Keberkesanan dan keselamatan plasebo. Hasil kajian menunjukkan bahawa setelah berakhirnya kitaran keenam rawatan, 37% (n=35/96) pesakit dalam kumpulan dos 400mg Inrebic mengalami penurunan ≥35% dalam jumlah limpa dibandingkan dengan baseline, dan 40% (n=36/89) pesakit mempunyai keseluruhan gejala myelofibrosis. Skornya meningkat sebanyak ≥50% dari awal, dan kumpulan plasebo adalah 1% (n=1/96) dan 9% (n=7/81), dan data secara statistik berbeza secara signifikan (kedua-dua p<>

JAKARTA2 adalah kajian label terbuka dengan satu lengan yang dilakukan pada 97 pesakit dengan myelofibrosis primer atau sekunder yang sebelumnya telah dirawat dengan Jakafi untuk menilai keberkesanan dan keselamatan Inrebic (dos permulaan 400mg). Hasil kajian menunjukkan bahawa rawatan Inrebic menunjukkan kadar tindak balas yang signifikan secara klinikal. Di antara pesakit dengan niat untuk merawat (ITT, n=97), 31% pesakit mengalami penurunan volume limpa ≥35% setelah kitaran keenam rawatan. Dari 97 pesakit ini, 79 (81%) memenuhi kriteria ketahanan atau intoleransi Jakafi yang lebih sempit. Dalam kohort ini, bahagian pesakit dengan pengurangan jumlah limpa ≥35% pada akhir kitaran ke-6 adalah 30% (95% CI: 21, 42), yang selaras dengan kadar tindak balas yang diperhatikan pada populasi ITT. Selain itu, dalam populasi ITT (95% CI: 18, 37) dan termasuk dalam analisis kriteria stenosis (95% CI: 17, 39), bahagian pesakit dengan kadar pengampunan gejala ≥ 50% adalah 27%.

Struktur molekul fedratinib (sumber gambar: Wikipedia)

Bahan aktif farmasi Inrebic adalah fedratinib, yang merupakan perencat kinase oral yang aktif melawan kinase 2 Janus yang berkaitan dengan jenis liar dan bermutasi (JAK2) dan tirosin kinase 3 (FLT3) seperti FMS. fedratinib adalah perencat selektif JAK2. Berbanding dengan ahli keluarga JAK1, JAK3 dan TYK2, ia mempunyai kesan penghambatan yang lebih tinggi pada JAK2. Pengaktifan JAK2 yang tidak normal dikaitkan dengan tumor myeloproliferative (MPN), termasuk myelofibrosis dan polycythemia vera.

Dalam model sel yang menyatakan mutasi untuk mengaktifkan JAK2 atau FLT3, fedratinib dapat mengurangkan fosforilasi transduser isyarat dan pengaktif transkripsi (STAT3 / 5), menghalang percambahan sel, dan menyebabkan kematian sel apoptosis. Dalam model tikus penyakit myeloproliferative yang didorong oleh JAK2V617F, fedratinib menyekat fosforilasi STAT3 / 5, peningkatan kelangsungan hidup, dan peningkatan gejala yang berkaitan dengan penyakit, termasuk leukopenia, hematokrit, splenomegali, dan fibrosis.