Merck mengumumkan Data kajian Fasa 2a: sokongan islatravir untuk pencegahan pra-pendedahan (PrEP)!

Merck & Co baru-baru ini mengumumkan data interim baru dari percubaan klinikal Fasa 2a (NCT04003103) pada Persidangan Penyelidikan Pencegahan HIV 2021 (HIVR4P 2021). Kajian ini menilai keselamatan, toleransi, dan farmakokkinetik (PK) islatravir lisan (dahulunya dikenali sebagai MK-8591) tablet sekali sebulan pada orang dewasa. Keputusan pertengahan penggal menunjukkan bahawa kedua-dua dos yang dikaji (60 mg dan 120 mg, secara lisan sekali sebulan) yang digunakan untuk pra-pendedahan prophylaxis (PrEP) mencapai ambang PK keberkesanan yang telah ditetapkan. Dalam analisis interim menggunakan data buta, kedua-dua dos didapati boleh diterima.

Islatravir adalah perencat translocasi translocasi nukleoside lisan (NRTTI) yang baru di bawah pembangunan oleh Merck. Ia sedang menilai pelbagai formulasi dalam ujian klinikal, menggabungkan dengan ubat antiretroviral lain untuk merawat jangkitan HIV-1, dan sebagai Terapi ejen tunggal adalah prophylaxis pra-pendedahan (PrEP) untuk jangkitan HIV-1.

Penyelidik utama kajian itu, Dr. Sharon Hillier, Profesor Obstetrik dan Ginekologi dan Sains Reproduktif di Universiti Pittsburgh, berkata: "Keputusan ini memberikan sokongan untuk penyelidikan lanjut mengenai islatravir sebagai regimen PrEP lisan bulanan. Terdapat keperluan mendesak untuk program pencegahan HIV yang lebih dan lebih berkesan untuk membantu pelbagai orang melindungi diri mereka sendiri."

Dr. Joan Butterton, Naib Presiden Pembangunan Klinikal Global untuk Penyakit Berjangkit Makmal Penyelidikan Merck, berkata: "Walaupun kemajuan yang diiktiraf dalam menamatkan wabak HIV, 1.7 juta orang di seluruh dunia masih dijangkiti HIV pada 2019, yang menunjukkan bahawa lebih banyak inovasi diperlukan untuk mengurangkan beban jangkitan yang semakin meningkat. Data yang kami umumkan pada persidangan HIVR4P menyokong penggunaan islatravir sebagai rejimen PrEP lisan bulanan dalam percubaan IMPOWER Fasa 3, yang akan mendaftar di populasi dan rantau yang berbeza. Matlamatnya adalah untuk menyediakan strategi pencegahan jangkitan HIV-1 baru bagi orang-orang yang mungkin dijangkiti HIV tetapi tidak mempunyai program PrEP yang ada pada masa ini."

Pada bulan November 2020, Merck dan Yayasan Bill & Melinda Gates (Bill & Melinda Gates Foundation) mencapai kerjasama: yayasan itu akan menyediakan pembiayaan untuk melancarkan kajian tiga fasa utama IMPOWER 22 pada 2021. Di kalangan wanita dan remaja perempuan berisiko tinggi jangkitan HIV-1 yang diperoleh di sub-Saharan Afrika, pemilihan prophylactic pra-pendedahan (PrEP) bulanan islatravir telah disiasat. Pada masa ini, lebih separuh daripada jangkitan HIV baru di dunia berlaku di sub-Saharan Afrika, dan wanita menyumbang hampir 60% jangkitan baru di rantau ini.

Struktur kimia Islatravir (MK-8591) (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Dalam fasa berterusan 2a rawak, double-buta, tugasan selari, percubaan yang dikawal oleh placebo, pelbagai pusat, subjek ditugaskan secara rawak (2:2:1) kepada 3 kumpulan rawatan oral bulanan: islatravir 60mg, islatravir 120mg, placebo. Subjek yang diterima islatravir atau placebo sebulan sekali dalam tempoh rawatan buta 24 minggu, diikuti tempoh rawatan buta 12 minggu (penaja akan nyahpaut selepas tempoh ini untuk penilaian keselamatan pertengahan penggal), dan Dalam kumpulan islatravir, susulan 32 minggu yang tidak dapat dipautkan dilakukan untuk mencirikan ciri-ciri Analisis petunjuk keputusan keselamatan, toleransi dan PK.

Semasa analisis data interim, 76.8% (n=192/250) mata pelajaran yang dirancang telah ditugaskan secara rawak kepada dos. Antara subjek ini, 32.8% (n=63/192) adalah lelaki, 67.2% (n=129/192) adalah perempuan, 30.2% (n=58/192) adalah hitam atau Afrika Amerika, dan 16.1% (N=31/192) adalah Hispanik atau Latino. Dalam kajian semula data keselamatan buta, kebanyakan kejadian buruk (AE) adalah ringan atau sederhana, dan yang paling biasa (dilaporkan dalam >4% subjek) termasuk sakit kepala (7.3%), cirit-birit (5.7%), loya (4.7%), sakit perut (4.2%) dan jangkitan saluran pernafasan atas (4.2%). Dua subjek dihentikan dadah akibat kejadian buruk yang kini diklasifikasikan sebagai berpotensi berkaitan dadah, termasuk sensasi badan asing di tekak (ringan) dan ruam dan gatal-gatal (sederhana).

Analisis PK interim kepekatan islatravir triphosphate (bentuk islatravir aktif) dalam sel-sel mononuclear darah periferal (PBMC) menunjukkan bahawa kepekatan palung (tahap terendah antara dos selepas dos bulanan 60 mg atau 120 mg masih lebih tinggi daripada ambang PK yang telah ditetapkan sebelum ini untuk mencegah HIV-1 adalah 0.05 pmol/10 kuasa ke-6 PBMC. PK Islatravir menunjukkan hubungan berkadar dos linear pada kedua-dua dos kajian. Analisis awal PK tisu mukosal (rektum, serviks dan/atau faraj) yang diperoleh daripada sekumpulan mata pelajaran Pengajian (n=54) menunjukkan bahawa islatravir telah diagihkan dengan cepat dan berterusan dalam tisu sampel. Kajian Fasa 2a yang berterusan ini telah semuanya telah mendaftar, dan analisis utama set data lengkap dianggarkan boleh didapati pada akhir tahun 2021.