Oral GnRH reseptor antagolix kompaun tablet: dengan ketara meningkatkan menorrhagia dan kesakitan!

Pfizer dan Myovant Sciences baru-baru ini mengumumkan bahawa mereka akan menilai dua fasa 3 kajian tablet sebatian relugolix (relugolix 40 mg, estradiol 1.0 mg, norethindrone acetate 0.5 mg) sekali sehari dalam rawatan fibroid rahim wanita (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Keputusan diterbitkan dalam Jurnal Perubatan New England (NEJM). Seperti yang dinyatakan sebelum ini, kedua-dua kajian ini mencapai titik akhir utama kadar remuksi kehilangan haid, dan pada masa yang sama mencapai 6 daripada 7 titik hujung sekunder utama. Tablet sebatian Relugolix juga mengekalkan ketumpatan tulang setanding dengan plasebo, iaitu 24 minggu. Sebahagian daripada keselamatan dalam telaga diterima.

Kedua-dua gejala yang paling biasa fibroid rahim adalah menorrhagia (HMB) dan kesakitan. Tablet sebatian Relugolix diambil secara lisan sekali sehari dan kini sedang dikaji semula oleh agensi pengawalseliaan AS dan Eropah untuk rawatan gejala sederhana hingga teruk yang berkaitan dengan fibroid rahim di kalangan wanita. Di Amerika Syarikat, tarikh sasaran Akta Yuran Pengguna Ubat Preskripsi (PDUFA) ialah 1 Jun 2021. Jika diluluskan, tablet sebatian relugolix akan menyediakan pelan rawatan satu hari untuk wanita dengan fibroid rahim.

Projek fasa III LIBERTY fibroid rahim termasuk 2 rentas negara, mengulangi fasa utama kajian klinikal III (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Pesakit wanita dengan fibroid rahim dengan menorrhagia telah didaftarkan, dan tablet sebatian relugolix telah dinilai selama 24 minggu rawatan. Pesakit yang layak yang telah menamatkan 2 kajian berpeluang dimasukkan ke dalam kajian lanjutan rawatan yang positif. Dalam kajian lanjutan, semua pesakit menerima 28 minggu rawatan tablet sebatian relugolix, iaitu jumlah tempoh rawatan adalah 52 minggu. Tujuannya adalah untuk menilai jangka panjang Keselamatan dan keberkesanan rawatan. Selepas tempoh rawatan menyeluruh 52 minggu berakhir, pesakit yang layak boleh memilih untuk mengambil bahagian dalam kajian pengeluaran rawak 52 minggu kedua, yang bertujuan untuk menyediakan data keselamatan dan keberkesanan 2 tahun tablet sebatian relugolix dan menilai keperluan rawatan penyelenggaraan. Dalam semua kajian, tindak balas rawatan ditakrifkan sebagai: diukur oleh kaedah hemoglobin alkali, semasa 35 hari terakhir rawatan, kehilangan darah haid menurun sebanyak 80 ml dari garis dasar dan menurun sebanyak ≥50% daripada garis dasar.

Keputusan menunjukkan bahawa kedua-dua kajian LIBERTY 1 dan LIBERTY 2 mencapai titik hujung utama (p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

Dalam 2 kajian, 6 daripada 7 titik hujung sekunder utama berukuran pada minggu 24 mencapai kepentingan statistik, termasuk: pengurangan purata kehilangan darah haid, amenorrhea, pengurangan kesakitan pada wanita dengan sakit asas, pendarahan dan skor ketidakselesaan pelvis Bertambah Baik Skor, mengurangkan jumlah rahim (semua p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

Data juga menunjukkan bahawa pada akhir kedua-dua kajian, perubahan ketumpatan mineral tulang kumpulan relugolix dan kumpulan plasebo setanding; menurut penilaian dwi-tenaga X-ray absorptiometri (DXA), rawatan 24 minggu, kumpulan relugolix dan kumpulan plasebo Pengedaran perubahan dalam ketumpatan tulang (termasuk outliers) adalah sama. Jumlah kejadian buruk dalam kumpulan relugolix dan placebo juga setanding (62% berbanding 66%, 60% berbanding 59%), termasuk kilat panas (11% vs 8%, 6% berbanding 4%, masing-masing) . Dalam kedua-dua kajian ini, tiada kehamilan berlaku dalam kumpulan relugolix.

Kajian label terbuka juga mencapai titik akhir utama: selepas satu tahun rawatan, kadar tindak balas dalam kumpulan relugolix adalah 87.7%, menunjukkan ketahanan tindak balas yang diperhatikan dalam LIBERTY 1 dan LIBERTY 2. Di samping itu, kehilangan darah haid pesakit wanita dikurangkan dengan purata 89.9% berbanding dengan tahap asas. DXA dinilai setiap tiga bulan, dan perubahan kepadatan tulang dalam tempoh rawatan satu tahun adalah konsisten dengan kajian LIBERTY 1 dan LIBERTY 2. Di kalangan pesakit wanita yang menerima relugolix selama satu tahun, kadar pelaporan kejadian buruk melebihi 10%, dan satu-satunya kadar pelaporan kejadian buruk yang melebihi kumpulan placebo adalah curahan selepas 6 bulan.

Pada Disember 2020, Pfizer dan Myovant Sciences mencapai perjanjian kerjasama $ 4.2 bilion untuk membangunkan dan mengkomersialkan relugolix di Amerika Syarikat dan Kanada untuk bidang onkologi dan kesihatan wanita. Pfizer juga akan mendapatkan hak eksklusif untuk mengkomersialkan relugolix untuk onkologi di luar Amerika Syarikat dan Kanada (tidak termasuk negara-negara Asia tertentu).

Relugolix adalah hormon melepaskan gonadotropin lisan (GnRH) reseptor antagonis yang menghalang pengeluaran testosteron dalam ujian, hormon yang merangsang pertumbuhan sel-sel kanser prostat. Di samping itu, relugolix juga boleh mengurangkan pengeluaran estradiol ovari dengan menyekat reseptor GnRH di kelenjar pituitari. Hormon ini diketahui untuk merangsang pertumbuhan fibroid rahim dan endometriosis.

relugolix dibangunkan oleh Takeda, dan Myovant Sciences (sebuah syarikat yang ditubuhkan oleh Roivant dan Takeda) memperoleh lesen global eksklusif pada Jun 2016 kecuali Jepun dan negara-negara Asia yang lain. Di Jepun, relugolix telah diluluskan pada Januari 2019 dan dipasarkan di bawah jenama Relumina untuk memperbaiki gejala berikut yang disebabkan oleh fibroid rahim: menorrhagia, sakit perut yang lebih rendah, sakit belakang yang rendah dan anemia.

Pada masa ini, Myovant sedang membangunkan tablet relugolix lisan (120mg) sekali sehari untuk merawat kanser prostat lanjutan. Pada 18 Disember 2020, Orgovyx (relugolix, 120mg tablet) telah diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan pesakit dewasa dengan kanser prostat lanjutan.

Perlu disebutkan bahawa Orgovyx adalah antagonis reseptor GnRH lisan pertama dan hanya yang diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan kanser prostat lanjutan. Ubat ini telah diluluskan melalui proses semakan keutamaan. Dalam kajian HERO Fasa 3, rawatan relugolix mempunyai kadar remisi sebanyak 96.7%, yang jauh lebih baik daripada akusetate leuprolide (88.8%), sambil mengurangkan risiko peristiwa buruk kardiovaskular utama (MACE) sebanyak 54%.

Di samping itu, Myovant juga membangunkan tablet sebatian relugolix lisan (relugolix 40mg, estradiol 1.0mg, norethindrone acetate 0.5mg) sekali sehari untuk merawat fibroid rahim wanita dan endometriosis. Pada masa ini, tablet sebatian relugolix untuk rawatan fibroid rahim wanita sedang dikaji semula oleh FDA AS. Tarikh sasaran tindakan ialah 1 Jun 2021. Tablet sebatian Relugolix untuk rawatan kanser endometrium dijangka mengemukakan permohonan ubat baru kepada FDA A.S. pada separuh pertama 2021.