Terapi CD73 inhibitor AB680 {{2}} kemoterapi + anti-PD-1 mempunyai kesan yang kuat

Arcus Biosciences adalah syarikat biofarmaseutikal yang memfokuskan diri pada onkologi, yang berdedikasi untuk mencipta terapi anti-barah terbaik di kelasnya. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan pada 2021 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancer Symposium (ASCO GI) data awal mengenai peningkatan eskalasi dos ARC-8 dari rawatan AB680 terhadap penyakit kanser pankreas metastatik Fasa I / Ib.

AB680 adalah perencat CD73 molekul kecil pertama yang memasuki klinik. Data menunjukkan bahawa setakat ini, dalam empat kohort rawatan pertama bahagian peningkatan dos dari kajian ARC-8: kadar objektif objektif (ORR) rawatan AB680 adalah 41 %, yang menunjukkan keunggulan berbanding dengan perawatan standard semasa merancang. (Untuk hasilnya, lihat: ARC-8: Fasa 1 / 1b Kajian untuk Menilai Keselamatan dan Tolerabiliti AB680 {{10}} Kemoterapi + Zimberelimab (AB122) pada Pesakit dengan Rawatan-Adenokarsinoma Pankreas Metastatik Naive)

AB680 (Sumber gambar: tsbiochem.com)

AB680 adalah perencat CD73 molekul kecil yang sangat kuat dan selektif, yang direka untuk memberikan faedah yang berbeza dari antibodi monoklonal, seperti perencatan aktiviti enzim CD73 yang lebih kuat (larut dan terikat sel) dan penembusan tumor yang lebih dalam. CD73 adalah enzim utama yang menghasilkan adenosin imunosupresif dalam persekitaran mikro tumor. Ia dapat mengubah adenosin monofosfat (AMP) menjadi adenosin, sehingga membentuk imunosupresi pada lingkungan mikro tumor. Ekspresi tinggi CD73 dikaitkan dengan prognosis yang jauh lebih buruk untuk banyak jenis tumor, termasuk barah pankreas.

Dengan berkesan menghilangkan adenosin yang berasal dari CD73, AB680 dapat meningkatkan keberkesanan rawatan yang diharapkan dapat menyebabkan tindak balas imun anti-kanser (contohnya, rejimen kemoterapi berasaskan platinum berdasarkan terapi anti-PD-1 gabungan / tidak digabungkan) AB680 telah menunjukkan keselamatan yang baik dan separuh hayat dalam kajian sukarelawan yang sihat. Pada masa ini, AB680 sedang menjalani kajian fasa I / Ib untuk rawatan barah pertama pankreas metastatik.

ARC-8 adalah percubaan klinikal open-label, multicenter phase I / Ib yang menilai AB680 dalam kombinasi dengan nab-paclitaxel dan gemcitabine (NP / Gem) dan zimberelimab (AB122, antibodi anti-PD-1) untuk keselamatan pankreas metastatik dan aktiviti klinikal rawatan lini pertama bagi pesakit dengan adenokarsinoma duktal (PDAC).

Hasil keselamatan awal (DCO selamat pada 11 November 2020): 19 pesakit menerima AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab, julat dos AB680 adalah 25-100mg, diberikan 2 minggu sekali.

Dalam keempat-empat kohort peningkatan dos, tidak ada ketoksikan aditif yang signifikan dari zimberelimab AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} yang dilihat melebihi kombinasi NP / Gem+anti-PD-1 yang diharapkan. Ketoksikan yang mengehadkan dos (hepatitis autoimun gred 2) berlaku dalam kohort 50 mg AB680; kejadian itu diselesaikan sepenuhnya dengan terapi steroid, dan pesakit melanjutkan rawatan kajian, termasuk imunoterapi, tanpa kejadian autoimun berikutnya. Reaksi buruk rawatan (AE) yang paling biasa adalah keletihan (68 %), anemia (53 %), keguguran rambut (42 %), cirit-birit (42 %) dan penurunan bilangan neutrofil (42 % |). Hasil ini sangat serupa dengan hasil yang diharapkan dengan menggunakan NP / Gem sahaja. Sejak DCO selamat, tidak ada ketoksikan pembatas dos lain yang dilaporkan.

Hasil keberkesanan awal (Keberkesanan DCO pada 9 Disember 2020): Dari 19 pesakit yang mendaftar dalam bahagian peningkatan fasa I, 17 pesakit dapat dinilai keberkesanannya, dan 16 daripadanya masih menerima rawatan pada saat penilaian keberkesanan.

Data menunjukkan bahawa 88% (n=15/17) pesakit mengalami sekurang-kurangnya beberapa penurunan lesi. Dalam semua kumpulan peningkatan dos, terapi kombinasi ORR AB680 diperhatikan 41% (7/17), dan satu pesakit mencapai remisi lengkap (CR). Bagi pesakit yang dirawat selama lebih dari 16 minggu, kadar kawalan penyakit (DCR) terapi kombinasi AB680 adalah 85% (n=11/13). Manfaat rawatan nampaknya tahan lama: antara pesakit yang dapat dinilai dalam 3 kumpulan peningkatan dos pertama, 10 daripada 12 orang (83%) terus menerima rawatan, dengan masa rawatan rata-rata 180 hari.

Dari segi kanser pankreas, ubat terakhir yang diluluskan untuk rawatan barah pertama pankreas metastatik ialah Abraxane (nab-paclitaxel). Seperti yang dinyatakan dalam label Abraxane dan gemcitabine yang diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan barah pankreas metastatik pertama: ORR untuk kajian fasa 3 pendaftaran adalah 23%, dan DCR adalah 48% (GG gt; 16 minggu).

Bill Grossman, MD, Ketua Pegawai Perubatan Arcus, mengatakan:" Berdasarkan hasilnya setakat ini, dos 100mg AB680 telah dipilih setiap 2 minggu sebagai dos untuk bahagian lanjutan Fasa 1b percubaan. Mengingat fakta bahawa AB680 telah ditambahkan ke kemoterapi dan terapi anti-PD-1 setakat ini. Ketoksikan yang diperhatikan tidak meningkat, dan kami juga menilai dos 125mg setiap 2 minggu dalam kohort. Kami percaya bahawa AB680 berpotensi untuk mewakili kemajuan bermakna pertama dalam rawatan barah pankreas sejak Abraxane diluluskan pada tahun 2013."