FDA AS meluluskan Zokinvy, perencat farnesyltransferase pertama, untuk mengurangkan risiko kematian sebanyak 60%!

Eiger adalah sebuah syarikat biopharmaceutical yang didedikasikan untuk pembangunan dan pengkomersialan terapi yang disasarkan untuk merawat penyakit yang jarang berlaku dan ultra-jarang berlaku yang serius. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) telah meluluskan Zokinvy (lonafarnib) untuk rawatan Progeria (Progeria, juga dikenali sebagai: Sindrom Hutchinson-Gilford Progeria, HGPS) dan gentian nuklear seperti Progeria Laminopathy (Progeroid Laminopathies, PL).

Perlu disebutkan bahawa Zokinvy adalah ubat pertama di dunia yang diluluskan untuk rawatan Progeria dan Progeria seperti Laminopathy (PL). Pada masa yang sama dengan kelulusan itu, FDA mengeluarkan baucar semakan keutamaan penyakit pediatrik (PRV) yang jarang berlaku kepada Eiger untuk memberi ganjaran kepada syarikat atas sumbangan cemerlangnya dalam bidang progeria. Eiger merancang untuk menjual PRV ini. Menurut perjanjian kerjasama dan pembekalan Yayasan Penyelidikan Progeria (PRF), hasil kutipan akan dikongsi sama rata dengan PRF.

Zokinvy telah diluluskan melalui proses semakan keutamaan, dan ubat itu kini sedang menjalani penilaian dipercepatkan oleh Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA). Sebelum ini, Zokinvy telah diberikan Penetapan Ubat Anak Yatim (ODD) untuk rawatan Progeria dan Progeria-seperti Laminopati oleh FDA dan EU EMA AS, dan telah dianugerahkan Penetapan Dadah Breakthrough (BTD) dan Penetapan Penyakit Pediatrik Jarang (RPDD) oleh FDA.

Progeria dan Progeria-seperti Laminopathy (PL) adalah penyakit penuaan pramatang yang unik, ultra-jarang, keturunan yang boleh menyebabkan penuaan pramatang kanak-kanak dan mempercepatkan kematian pesakit muda. Tanpa rawatan, kanak-kanak yang menghidap progeria akan mati penyakit jantung, dengan purata umur kematian 14.5 tahun. Di Amerika Syarikat, terdapat kira-kira 20 kes Progeria dan PL pada kanak-kanak dan orang dewasa muda.

Zokinvy adalah perintis perencat farnesyl (FTI) yang menghalang farnesylation progeria. Ubat ini adalah terapi pengubahsuaian penyakit yang mempunyai manfaat kelangsungan hidup yang ketara pada kanak-kanak dan orang dewasa muda dengan Progeria. Di kalangan pesakit dengan progeria, Zokinvy mengurangkan kadar kematian sebanyak 60% (p=0.0064) dan meningkatkan masa hidup purata sebanyak 2.5 tahun. Reaksi buruk yang paling biasa adalah reaksi gastrousus (muntah, cirit-birit, loya), yang kebanyakannya ringan atau sederhana (gred 1 atau 2). Ramai pesakit dengan Progeria telah menerima rawatan Zokinvy selama lebih daripada 10 tahun.

David Cory, Presiden dan Ketua Pegawai Eksekutif Eiger, berkata: "Kelulusan FDA Zokinvy adalah hasil kerjasama yang menggemparkan antara Eiger dan PRF, membawa terapi pertama yang diluluskan pengawalseliaan kepada kanak-kanak, orang muda dan keluarga yang menderita penyakit yang dahsyat ini. Kami amat berbangga bahawa ubat yang diluluskan oleh Eiger buat pertama kalinya telah membawa manfaat kelangsungan hidup kepada pesakit yang menderita penyakit pediatrik yang jarang berlaku dan akhirnya membawa maut. Kami amat berterima kasih kepada semua kanak-kanak, orang muda, dan kanak-kanak yang telah membuat ini mungkin melalui menyertai percubaan klinikal Zokinvy. Keluarganya."

Progeria (HGPS) adalah penyakit genetik yang jarang berlaku dan membawa maut yang mempercepatkan penuaan pada kanak-kanak. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi titik dalam pengekodan gen LMNA lamin A (lamin A), yang menghasilkan progerin toksik yang tidak normal. Lamin A adalah sebahagian daripada perancah struktur nuklear dan memainkan peranan penting dalam struktur dan fungsi nuklear. Kanak-kanak yang mengalami progeria mati akibat penyakit yang sama yang menjejaskan berjuta-juta orang dewasa yang biasanya penuaan arteriosklerosis, tetapi purata umur kematian untuk kanak-kanak adalah 14.5 tahun. Manifestasi penyakit progeria termasuk hipoplasia yang teruk, kulit seperti scleroderma, lipodystrofi sistemik, keguguran rambut, kontrak bersama, displasia skeletal, aterosklerosis sistemik dipercepatkan, fungsi kardiovaskular menurun, dan strok. Dianggarkan terdapat kira-kira 400 kanak-kanak dengan Progeria di seluruh dunia.

Laminopathies progeroid diwarisi daripada satu siri mutasi dalam gen lamin A dan/atau Zmpste24 yang mempercepatkan penuaan. Mutasi ini menghasilkan farnesylation yang berbeza daripada laminopathies progeroid. Protein. Walaupun ia tidak menghasilkan progeria, mutasi gen ini boleh menyebabkan manifestasi penyakit yang bertindih tetapi berbeza daripada progeria. Secara umum, kejadian lamina seperti Progeria mungkin lebih tinggi daripada Progeria pada skala global.

Lonafarnib dilesenkan oleh Eiger dari Merck. Ubat ini adalah perencat yang aktif secara lisan farnesyltransferase dengan ciri-ciri tersendiri dan pada peringkat akhir pembangunan. Farnesyltransferase dipanggil isoamyltransferase. Proses diolefinasi terlibat dalam pengubahsuaian protein. Progeria adalah protein yang tidak normal farnesylated, yang dipercayai tidak dapat dikumpulkan, mengakibatkan mengikat ketat membran nuklear, yang membawa kepada perubahan dalam morfologi membran nuklear dan kerosakan sel berikutnya. Lonafarnib boleh menyekat farnesylation protein progeria dan telah terbukti untuk mengurangkan risiko kematian pada kanak-kanak dengan progeria dengan ketara.

Struktur molekul lonafarnib

Selain merawat progeria dan laminopathy seperti progeria, Eiger juga sedang membangunkan lonafarnib untuk merawat jangkitan virus hepatitis D (HDV). Pada akhir Disember 2018, FDA dan EMA masing-masing memberikan lonafarnib penetapan dadah penemuan (BTD) dan penetapan ubat keutamaan (PRIME) untuk rawatan jangkitan virus hepatitis D (HDV). Lonafarnib boleh menghalang langkah prenylasi replikasi HDV dalam sel-sel hati, menyekat kitaran hayat virus semasa peringkat pemasangan virus.

Data daripada beberapa kajian klinikal fasa II telah mengesahkan keberkesanan dan keselamatan rejimen berasaskan lonafarnib dalam rawatan pesakit yang dijangkiti HDV. Data menunjukkan bahawa di kalangan pesakit yang dijangkiti HDV yang belum pernah menerima rawatan (rawatan awal), regimen berasaskan lonafarnib telah mencapai titik hujung utama gabungan pengurangan tahap RNA HDV ≥2 log10 dan normalisasi alanine aminotransferase (ALT) mencerminkan peningkatan dalam keadaan hati dan tindak balas virologi. Pada masa ini, ubat ini adalah dalam kajian klinikal HDV Fasa III yang penting.

Hepatitis D disebabkan oleh jangkitan HDV dan merupakan jenis hepatitis virus manusia yang paling serius. Hepatitis D hanya berlaku sebagai jangkitan bersama pada individu yang membawa virus hepatitis B (HBV), menyebabkan penyakit hati yang lebih serius daripada hepatitis B, dan boleh mempercepatkan fibrosis hati, kanser hati, dan kegagalan hati. Hepatitis D adalah penyakit yang serius menjejaskan kesihatan manusia global. Penyakit ini boleh menjejaskan kira-kira 15-20 juta orang di seluruh dunia. Kelaziman hepatitis D berbeza-beza di kawasan yang berbeza di dunia. Menurut laporan, kira-kira 4.3%-5.7% pembawa virus hepatitis B kronik di seluruh dunia mempunyai jangkitan HDV. Di beberapa wilayah, termasuk bahagian Luar Mongolia, China, Rusia, Asia Tengah, Pakistan, Turki, Afrika, Timur Tengah dan Amerika Selatan, kelaziman HDV antara jangkitan HBV kronik adalah lebih tinggi. Menurut laporan, Mongolia dan Pakistan Kelaziman HDV di kalangan orang yang dijangkiti HBV adalah setinggi 60%