Vutrisiran dalam rawatan hATTR amyloidosis dengan polyneuropathy: kerosakan saraf yang bertambah baik dengan ketara---2/2

-Berbanding dengan placebo, rawatan vutrisiran meningkatkan Skala Hilang Upaya Keseluruhan Rasch (R-ODS). R-ODS adalah skala penggredan pesakit 24 yang komprehensif, yang menggunakan skala wajaran linear untuk menilai aktiviti dan sekatan penyertaan sosial. Pengukuran aktiviti menunjukkan peningkatan intensiti aktiviti, termasuk keupayaan untuk menjalankan aktiviti kehidupan harian dan aktiviti sosial (perbezaan min dalam LS dari placebo adalah 4.3[2.7,6.0], p=3.26x10-7).

——Berbanding dengan placebo, pesakit yang dirawat dengan vutrisiran mempunyai peningkatan indeks jisim badan yang diubahsuai (mBMI), menunjukkan peningkatan dalam status pemakanan dalam tempoh 9 bulan (perbezaan min dalam LS berbanding dengan placebo adalah 67.8 [43.0, 92.6], p=8.46×10−8).

——Berbanding dengan placebo, pesakit yang dirawat dengan vutrisiran juga menunjukkan QoL (skala analog visual EuroQol, EQ-VAS, skor kesihatan yang dinilai sendiri) dan kemerosotan neuropati (NIS) dalam menilai kekuatan otot, sensasi dan refleks. Peningkatan (perbezaan purata EQ-VAS LS dengan placebo adalah 9.8[4.8,14.9], p=0.0001; perbezaan purata NIS LS dengan placebo ialah −13.7[−17.3, −10.1], p=1.08 x 10−13 ).

——Dalam subkumpulan jantung yang telah ditetapkan dan populasi niat-untuk-merawat (mITT) yang diubah suai, berbanding dengan placebo, kumpulan rawatan vutrisiran menyaksikan peningkatan dalam biomarker endpoint endpoint NT-proBNP (mengukur tekanan jantung) (subkumpulan jantung). Kumpulan: kadar perubahan geometri terlaras: 0.60[0.43, 0.82], p=0.0016; kumpulan mITT: kadar perubahan geometri terlaras: 0.63[0.52,0.75], p=9.2×10−7).

Pesakit yang sebelum ini menerima penstabil TTR dirawat dengan vutrisian:

Analisis kedua kajian HELIOS-A menunjukkan bahawa mNIS+7 dan Norfolk QOL-DN pesakit yang dirawat dengan vutrisiran mempunyai peningkatan yang sama tanpa mengira penggunaan penstabil TTR sebelumnya. Walaupun penstabil TTR tidak dibenarkan pada permulaan kajian, dua pertiga daripada pesakit dalam kajian HELIOS-A sebelum ini menggunakan penstabil TTR. Sebab yang paling biasa untuk menghentikan penstabil adalah penyertaan dalam penyelidikan HELIOS-A dan perkembangan penyakit. Untuk peningkatan mNIS+7 berbanding placebo, bagi pesakit yang belum pernah menggunakan penstabil sebelum ini, purata LS adalah -14.49 (-22.69, -6.29), dan bagi pesakit yang sebelum ini menggunakan penstabil, purata LS adalah -18.96 (- 24.77, -13.16). Bagi Norfolk QOL-DN, perbezaan min LS dari placebo adalah -23.0 (−32.1, −14.0) dan -14.9 (-22.1, -7.6).

Dalam kajian ini, semasa 9 bulan rawatan, vutrisiran menunjukkan keselamatan dan toleran yang menggalakkan berbanding placebo, tanpa mengira sama ada penstabil TTR digunakan sebelum ini. Dalam semua kumpulan, keterukan kebanyakan peristiwa buruk adalah ringan kepada sederhana, dan tidak ada pemberhentian atau kematian yang berkaitan dengan dadah.

Vutrisiran adalah terapi RNAi subcutaneous yang sedang dibangunkan untuk rawatan AMYLoidosis ATTR, termasuk keturunan (hATTR) dan jenis liar (wtATTR) amyloidosis. Vutrisiran boleh menyasarkan dan mendiamkan RNA Utusan tertentu, menyekatnya sebelum jenis liar dan protein transthyretin mutan (TTR) dihasilkan. Vutrisiran disuntik secara subcutaneous setiap suku (3 bulan), yang boleh membantu mengurangkan pemendapan amyloid TTR dalam tisu, menggalakkan penyingkiran amyloid TTR yang disimpan dalam tisu, dan berpotensi memulihkan fungsi tisu-tisu ini. vutrisiran menggunakan Platform Penghantaran Konjugat alnylam Stabil (ESC)-GalNAc, yang bertujuan untuk meningkatkan potensi dan kestabilan metabolik yang tinggi, yang membolehkan suntikan subcutaneous yang tidak dapat dielakkan.

Keturunan transthyretin (hATTR) amyloidosis adalah penyakit degeneratif dan membawa maut yang disebabkan oleh mutasi dalam gen TTR. Protein TTR terutamanya dihasilkan di dalam hati dan biasanya pembawa vitamin A. Mutasi dalam gen TTR boleh menyebabkan pengumpulan amyloid yang tidak normal dan merosakkan organ-organ dan tisu-tisu badan, seperti saraf periferal dan jantung, yang membawa kepada neuropati motor sensori periferi, neuropati autonomi, dan / atau kardiomyopathy, dan manifestasi penyakit lain yang sukar dirawat. hATTR amyloidosis mewakili keperluan perubatan utama yang tidakmet, dengan kematian dan kematian yang tinggi, dengan kira-kira 50,000 pesakit di seluruh dunia. Masa hidup median selepas diagnosis adalah 4.7 tahun, dan pesakit dengan kardiomyopathy mempunyai masa hidup yang lebih pendek (median 3.4 tahun).

Alnylam telah melancarkan ubat, Onpattro (patisiran), untuk rawatan hATTR-PN. Ubat ini telah diluluskan oleh FDA Amerika Syarikat pada bulan Ogos 2018 dan menjadi ubat RNAi pertama yang diluluskan untuk pemasaran dalam tempoh 20 tahun sejak fenomena RNAi ditemui. Ia sesuai untuk rawatan. pesakit dewasa hATTR-PN.

Onpattro adalah ubat RNAi yang disuntik secara intravena dan ditadbir setiap 3 minggu. Ubat ini direka untuk menyasarkan dan mendiamkan RNA utusan tertentu (mRNA) dan menyekat pengeluaran protein TTR, yang boleh membantu mengurangkan pemendapan dan menggalakkan pelepasan amyloid TTR dalam tisu periferal dan memulihkan fungsi tisu-tisu ini.