Inhibitor Lupkynis: Terlepas dari Jenis Biopsi, Ia Meningkatkan Remisi Ginjal!

Aurinia Pharma adalah syarikat biofarmaseutikal yang berdedikasi untuk pengembangan terapi inovatif untuk penyakit buah pinggang dan penyakit autoimun. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan pada pertemuan klinikal musim semi National Kidney Foundation (NKF) 2021 mengenai data keberkesanan tambahan ubat oral Lupkynis (voclosporin) untuk rawatan nefritis lupus (LN) dalam dua ujian klinikal utama, AURA-LV dan AURORA 1 . Hasil kajian menunjukkan bahawa tanpa mengira perkembangan penyakit pada saat diagnosis, Lupkynis berpotensi untuk meningkatkan pengampunan ginjal. Berbanding dengan terapi mycophenolate mofetil (MMF) dan terapi kortikosteroid oral dosis rendah sahaja, Lupkynis yang digabungkan dengan terapi kortikosteroid oral MMF dan dos rendah menghasilkan manfaat terapeutik dalam subkumpulan biopsi.

Lupus nefritis (LN) adalah salah satu komplikasi yang paling serius dan biasa pada autoimun lupus erythematosus sistemik (SLE). Ia boleh menyebabkan kerosakan ginjal yang tidak dapat dipulihkan dan meningkatkan risiko kegagalan buah pinggang, kejadian jantung, dan kematian dengan ketara. Kortikosteroid oral MMF dan dos rendah dianggap sebagai standard penjagaan (SoC) untuk rawatan LN. Pada Januari 2021, Lupkynis telah diluluskan oleh FDA AS dan menjadi terapi oral pertama untuk rawatan LN. Petunjuk ubat adalah: digabungkan dengan pelan rawatan imunosupresif latar belakang untuk rawatan pesakit dewasa dengan LN aktif.

Penceramah persidangan, pengasas dan pengarah Lupus Center di Columbia University Irvine Medical Center dan pengarah ujian klinikal untuk rematik, Anca D. Askanase, MD, mengatakan:" Pesakit LN kadang-kadang melambatkan diagnosis dan tindak balas yang sering tidak lengkap terhadap rawatan, yang mana meningkatkan kerosakan buah pinggang. Dan kemungkinan komplikasi dari penyakit lain. Data ini menyokong potensi Lupkynis sebagai alat penting untuk mengawal LN, tanpa mengira klasifikasi penyakit."

Data dari 532 pesakit dari kajian AURA-LV dan kajian AURORA 1 disatukan ke dalam analisis post-hoc tindak balas renal lengkap (CRR) klasifikasi biopsi LN. Kajian AURA-LV dan kajian AURORA 1 serupa dalam reka bentuk dan populasi pesakit. Data kedua-dua kajian tersebut adalah dari pesakit yang dirawat dengan dos yang disyorkan sebanyak 23.7 mg Lupkynis dua kali sehari (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) atau plasebo yang sepadan (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), digunakan untuk analisis ringkasan. Lupus nefritis (LN) boleh dibahagikan kepada enam jenis mengikut perubahan patologinya: dari jenis I ke jenis VI, dan prognosis dari baik ke miskin.

Analisis gabungan menunjukkan bahawa nisbah odds (OR) kumpulan Lupkynis dan kumpulan plasebo dari segi CRR adalah: 4.26 untuk pesakit jenis III tulen (p=0.0054), 2.59 untuk pesakit jenis IV tulen (p=0.0005), dan pesakit jenis V tulen Ia adalah 1.5 (p=0.4090), 2.68 (p=0.0166) untuk pesakit dengan jenis III / IV dan V. bercampur. Nilai 1 atau lebih besar menunjukkan bahawa Lupkynis lebih baik daripada plasebo. Jenis tulen V paling jarang berlaku, dengan 75 pesakit dalam 2 kajian. Tujuan kedua-dua ujian klinikal ini bukanlah untuk mengesan perbezaan yang signifikan antara kedua-dua kumpulan rawatan melalui klasifikasi biopsi.

LN adalah keradangan buah pinggang yang teruk yang disebabkan oleh SLE, yang mewakili kemajuan serius SLE. Sekiranya tidak dikawal secara berkesan, ia boleh menyebabkan kerosakan tisu kekal dan tidak dapat dipulihkan di buah pinggang, yang menyebabkan penyakit ginjal peringkat akhir (ESRD), yang mengancam nyawa.

Pada bulan Disember 2020, ubat antibodi GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) telah diluluskan oleh FDA AS dan menjadi ubat pertama yang merawat LN. Ubat ini sesuai untuk rawatan pesakit dewasa dengan LN aktif yang menerima rawatan standard. Benlysta diluluskan untuk pemasaran pada tahun 2011 dan merupakan ubat baru pertama yang diluluskan untuk rawatan lupus erythematosus sistemik (SLE) dalam 50 tahun terakhir. Di China, Benlysta (Benlysta, belimumab untuk suntikan) telah diluluskan pada bulan Julai 2019. Sebagai agen biologi pertama&# 39 yang diluluskan untuk rawatan SLE, Britton telah diluluskan di China untuk digabungkan dengan rawatan konvensional, iaitu sesuai untuk pesakit dewasa aktif dan positif autoantibodi dengan SLE yang masih mempunyai aktiviti penyakit tinggi berdasarkan rawatan konvensional.

Lupkynis adalah ubat oral pertama yang merawat LN. Dalam percubaan klinikal penting, pesakit yang menerima Lupkynis digabungkan dengan terapi penjagaan standard (SoC) lebih dari dua kali lebih mungkin untuk mencapai remisi ginjal berbanding pesakit yang mendapat rawatan SoC biasa, dan kadar penurunan nisbah protein-kreatinin urin (UPCR) berada pada kadar yang lebih tinggi daripada pesakit yang menerima terapi SoC khas. SoC merawat pesakit dua kali. UPCR adalah kaedah pengukuran standard yang digunakan untuk memantau tahap protein di buah pinggang. Campur tangan awal dan remisi buah pinggang dikaitkan dengan hasil jangka panjang yang lebih baik dan pencegahan kerosakan buah pinggang yang tidak dapat dipulihkan. Pesakit yang dirawat dengan Lupkynis menunjukkan peningkatan kadar tindak balas dalam semua parameter kategori aktiviti imun LN yang dikaji.

struktur voklosporin (sumber gambar: Aurinia)

voclosporin adalah inhibitor calcineurin (CNI) baru dan berpotensi terbaik dengan data klinikal lebih daripada 2600 pesakit dalam pelbagai petunjuk. voclosporin adalah imunosupresan dengan mekanisme tindakan yang sinergis dan berganda. voclosporin menstabilkan podosit buah pinggang dengan menghalang calcineurin (CN), menyekat ekspresi IL-2 dan tindak balas imun yang dimediasi oleh sel T. Berbanding dengan CNI tradisional, voclosporin mempunyai hubungan farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih dapat diramalkan (pemantauan ubat terapeutik mungkin tidak diperlukan), peningkatan potensi (berbanding siklosporin a), dan peningkatan profil metabolik.

Secara struktural, voclosporin adalah analog siklosporin A (siklosporin A) dengan sambungan karbon rantai tunggal tambahan dengan ikatan berganda (ikatan ene) pada rantai karbon tunggal. voclosporin mengikat siklofilin A (siklofilin A) untuk membentuk kompleks heterodimer, yang kemudian mengikat dan menghalang calcineurin untuk memberi kesan imunosupresif. Perkaitan antara voklosporin dan siklosporin A dengan protein siklofilin manusia adalah setara, tetapi rantai sisi etilenik voklosporin dapat menyebabkan perubahan struktur kalsineurin ketika diikat, yang boleh menyebabkan peningkatan aktiviti imunosupresif.

Sebagai tambahan kepada lupus nefritis (LN), Aurinia juga mengembangkan tetes mata voklosporin (VOS) untuk rawatan mata kering (DES). Pada masa ini, terdapat 3 ubat preskripsi yang diluluskan oleh FDA untuk rawatan DES, 2 di antaranya adalah CNI. VOS berpotensi untuk meningkatkan rawatan DES dengan mengurangkan masa untuk mencapai kelegaan objektif dan subjektif dari gejala dan tanda DES.