Dadah Penyakit Langka Lumasiran Baru Diluluskan Di UK Untuk Mengubati Punca Asid Asid Hyperoxalic Primer Jenis 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals adalah peneraju global dalam pengembangan terapi RNAi. Ubatnya Onpattro (patisiran, persiapan intravena) telah diluluskan pada bulan Ogos 2018, menjadi ubat RNAi pertama yang diluluskan untuk pemasaran dalam 20 tahun sejak fenomena RNAi ditemui. Pada bulan November 2019, Givlaari (givosiran, persiapan subkutan) telah disetujui sebagai ubat RNAi kedua yang diluluskan secara global, dan ia juga merupakan persetujuan global pertama terapi RNA yang digabungkan dengan GalNAc, yang menandakan kejayaan besar dalam pengembangan ubat genetik ketepatan.

Saat ini, lumasiran ubat RNAi Alnylam&# 39 lainnya sedang menjalani kajian keutamaan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) dan dipercepat oleh Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA). Ubat ini digunakan untuk merawat hiperoksaluria primer jenis 1 (PH1). FDA telah menetapkan tarikh tindakan sasaran pada 3 Disember 2020.

Baru-baru ini, British Medicines and Health Products Authority (MHRA) mengeluarkan pendapat saintifik positif mengenai lumasiran memasuki Program Akses Dadah Awal (EAMS). Menurut keputusan ini, pesakit PH1 yang memenuhi syarat di UK (kebanyakannya adalah kanak-kanak) dapat dirawat dengan ubat tersebut sebelum lumasiran diluluskan oleh Suruhanjaya Eropah (EC).

Matlamat EAMS adalah untuk menyediakan ubat-ubatan yang inovatif dan tidak disetujui kepada pesakit Britain yang keperluan klinikalnya tinggi tidak dipenuhi. Ubat-ubatan yang termasuk dalam rancangan tersebut adalah ubat-ubatan yang dirancang untuk merawat, mendiagnosis atau mencegah penyakit yang sangat melemahkan atau mengancam nyawa yang tidak ada pilihan rawatan yang mencukupi.

PH1 adalah penyakit yang sangat jarang dicirikan oleh pengeluaran oksalat yang berlebihan, yang boleh menyebabkan penyakit ginjal peringkat akhir (ESKD) dan komplikasi sistemik lain. Di Eropah dan Amerika Syarikat, 1-3 dari setiap 1 juta orang mempunyai PH1; di UK, dianggarkan 100 pesakit didiagnosis dengan PH1. Kaedah rawatan semasa tidak dapat mencegah pengeluaran oksalat yang berlebihan, tetapi hanya mengurangkan kerosakan pada buah pinggang dan melambatkan perkembangan ESKD. Pesakit dengan penyakit ginjal peringkat akhir PH1 memerlukan dialisis untuk membantu menapis produk buangan dalam darah sehingga mereka layak untuk pemindahan hati / ginjal berganda atau berurutan. Tetapi dialisis jangka panjang dan komplikasi pasca transplantasi serius mempengaruhi kualiti hidup pesakit&# 39.

Brendan Martin, pengurus UK Alnylam&# 39, mengatakan:" Pendapat ilmiah positif untuk menyediakan lumasiran melalui EAMS adalah berita baik untuk pesakit PH1 dan keluarga mereka. Pilihan rawatan untuk pesakit-pesakit ini pada masa ini sangat terhad dan ubat-ubatan baru sangat diperlukan untuk menyelesaikan masalah ini. Penyebab utama penyakit jarang ini memberi kesan yang baik terhadap prestasi penyakit. Keputusan ini akan membolehkan pesakit PH1 yang layak di UK untuk menerima rawatan lumasiran secepat mungkin."

Keputusan MHRA&# 39 didasarkan pada penilaian kesan lumasiran&# 39 terhadap pesakit PH1 dan keselamatannya, termasuk data dari kajian Tahap III ILMIN-A (NCT03681184). Hasil kajian diumumkan di Persidangan Antarabangsa Persatuan Nefrologi Eropah-Persatuan Dialisis dan Transplantasi Eropah (ERA-EDTA) yang diadakan pada awal bulan Jun tahun ini. Hasil kajian menunjukkan bahawa lumasiran secara signifikan mengurangi produksi asam oksalat di hati sambil menunjukkan keselamatan dan toleransi yang menggalakkan. Untuk data terperinci, sila lihat: ILLUMINATE-A Research Research.

PH1 adalah penyakit yang sangat jarang berlaku, progresif, dan merosakkan yang menyerang buah pinggang dan organ penting lain. Penyakit ini disebabkan oleh pengeluaran asid oksalik yang berlebihan. Tahap peningkatan asid oksalik urin dikaitkan dengan perkembangan penyakit ginjal peringkat akhir dan komplikasi sistemik yang lain. PH1 boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang, dengan tahap morbiditi dan kematian yang ketara. Tidak ada rawatan yang diluluskan buat masa ini. Penyakit ini menyerang bayi, kanak-kanak, dan orang dewasa. Pesakit menghadapi kejadian batu berulang dan menyakitkan, serta penurunan fungsi ginjal yang progresif dan tidak dapat diramalkan, yang akhirnya membawa kepada penyakit ginjal peringkat akhir, yang memerlukan dialisis intensif sebagai jambatan untuk pemindahan hati / buah pinggang ganda. PH1 biasanya berkembang pada masa kanak-kanak dan memerlukan campur tangan segera dan berkesan. Pesakit peringkat akhir tidak mempunyai pilihan selain dialisis, dan transplantasi hati saat ini merupakan satu-satunya rawatan untuk punca penyakit ini.

Lumasiran adalah ubat RNAi subkutan yang mensasarkan hidroksi asid oksidase 1 (HAO1), yang dikembangkan untuk rawatan hiperoksaluria primer jenis 1 (PH1). HAO1 mengekod glikolat oksidase (GO). Oleh itu, dengan membungkam HAO1 dan menghabiskan enzim GO, lumasiran dapat menghambat dan menormalkan pengeluaran asid oksalik (metabolit yang terlibat secara langsung dalam patofisiologi PH1) di hati, sehingga berpotensi mencegah perkembangan penyakit PH1.

Lumasiran adalah terapi pertama yang menunjukkan penurunan ekskresi oksalat air kencing yang ketara. Hasil dari fasa III ILLUMINATE-Sebuah kajian mengesahkan bahawa lumasiran secara signifikan mengurangkan pengeluaran asid oksalik di hati, berpotensi untuk menyelesaikan masalah patofisiologi PH1, dan berpotensi memberi kesan klinikal yang bermakna pada pesakit dengan PH1 . Di Amerika Syarikat, lumasiran telah diberikan kelayakan penyakit langka pediatrik, kelayakan ubat anak yatim (ODD), dan kelayakan ubat terobosan (BTD) untuk rawatan PH1 oleh FDA. Di Kesatuan Eropah, lumasiran telah diberikan kelayakan ubat yatim (ODD) dan kelayakan ubat keutamaan (PERDANA). Kelayakan ini bersama-sama menekankan potensi lumasiran untuk menyelesaikan potensi masalah patofisiologi PH1.

Lumasiran dikembangkan dengan menggunakan teknologi konjugasi ESC-GalNAc kimia terkini dan stabil Alnylam&# 39, yang dapat menjadikan pentadbiran subkutan lebih kuat dan tahan lama, dan mempunyai indeks terapeutik yang luas. Pada masa ini, Alnylam sedang menjalankan dua kajian fasa III global yang lain: (1) ILLUMINATE-B, menilai lumasiran untuk rawatan pesakit PH1 yang berusia lebih muda dari 6 tahun, dan hasilnya diharapkan dapat diperoleh pada pertengahan 2020; (2) ILLUMINATE-C, mengevaluasi lumasiran Rawatan pesakit PH1 dari semua usia dengan penyakit ginjal tahap akhir, dan hasilnya diharapkan pada tahun 2021.