Novartis JAK Perencat Jakavi Berjaya Merawat Rasuah Steroid-refraktori Penyakit Kronik berbanding Penyakit Hos (GvHD) Fasa 3 Kejayaan Klinikal!

Novartis baru-baru ini mengumumkan keputusan terperinci kajian UTAMA Fasa III REACH3 (NCT03112603) pada Mesyuarat Tahunan Ke-62 Persatuan Hematologi Amerika (ASH). Ini adalah rawak, label terbuka, kajian pelbagai pusat yang dijalankan pada kanak-kanak (≥12 tahun) dan pesakit dewasa yang membangunkan steroid-refraktori atau steroid-bergantung kronik graf-versus-host penyakit (GvHD) selepas pemindahan sel stem aloi . Data menunjukkan bahawa berbanding dengan terapi yang terbaik (BAT), perencat jak1/2 lisan Jakavi (ruxolitinib) dengan ketara memperbaiki satu siri penunjuk keberkesanan pada pesakit dengan steroid refraktori / bergantung GvHD kronik, termasuk kegagalan bebas survival (FFS) ) Dan gejala-gejala yang dilaporkan oleh pesakit.

GvHD kronik adalah komplikasi yang mengancam nyawa pemindahan sel stem, dan kira-kira separuh daripada pesakit akan membangunkan refraktori steroid / pergantungan. Perlu disebutkan bahawa Jakavi adalah ubat pertama untuk menunjukkan keberkesanan dalam rawatan steroid-refraktori / bergantung Kronik GvHD dalam ujian klinikal rawak berskala besar. Menurut hasil kajian REACH3, Novartis merancang untuk mengemukakan permohonan pengawalseliaan untuk Jakavi merawat pesakit GvHD steroid/tanggungan di negara-negara di luar Amerika Syarikat di Eropah pada separuh pertama 2021.

Dr. Robert Zeiser, Jabatan Hematologi, Onkologi dan Pemindahan Sel Stem, Hospital Universiti Freiburg, Jerman, berkata: "Kesan yang merosakkan dan berpotensi membawa maut GvHD kronik selepas pemindahan sel stem telah membawa cabaran besar untuk rawatan, terutamanya bagi hampir separuh pesakit. Bagi pesakit yang belum cukup bertindak balas terhadap terapi steroid. Berdasarkan keputusan kajian REACH3 yang meyakinkan, kami kini mempunyai potensi standard penjagaan baru untuk pesakit-pesakit ini."

Dalam kajian REACH3, pada minggu ke-24 rawatan, kajian mencapai titik akhir utama: Berbanding dengan kumpulan BAT, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) kumpulan Jakavi telah meningkat dengan ketara (49.7% berbanding 25.6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

Dalam kajian ini, tiada isyarat keselamatan baru diperhatikan, dan kejadian buruk (AEs) yang disebabkan oleh rawatan adalah konsisten dengan keselamatan jakavi yang diketahui. Reaksi buruk yang paling biasa dalam kumpulan Jakavi dan kumpulan BAT adalah anemia (29.1% berbanding 12.7%), thrombocytopenia (21.2% berbanding 14.6%), tekanan darah tinggi (15.8% berbanding 12.7%) dan demam (15.8% vs 9.5%). Walaupun 37.6% dan 16.5% pesakit memerlukan pelarasan dos Jakavi dan BAT, bilangan pesakit yang menghentikan rawatan disebabkan oleh AEs adalah rendah (16.4% dan 7%). Kadar kematian adalah sama di seluruh kumpulan rawatan (19% vs 16% BAT). Jumlah kematian yang disebabkan oleh GvHD kronik dalam kumpulan Jakavi sedikit lebih tinggi.

Graf berbanding penyakit tuan rumah (GvHD) adalah komplikasi biasa dan berpotensi mengancam nyawa selepas pemindahan sel stem aloi. Ia adalah tindak balas sel-sel penderma menyerang sel-sel biasa penerima kerana sel-sel penderma menganggap sel penerima sebagai sel Asing. Kedua-dua jenis utama GvHD adalah GvHD akut (berlaku dalam tempoh 100 hari selepas pemindahan) dan GvHD kronik (berlaku dalam tempoh 100 hari selepas pemindahan). Selepas pemindahan sel stem aloigeneik, kira-kira 50% pesakit akan mengalami GvHD akut atau kronik, atau kedua-duanya. Gejala-gejala GvHD kronik boleh menjejaskan kulit, saluran gastrousus, hati, mulut, paru-paru, dan sendi. Bagi pesakit yang tidak bertindak balas terhadap terapi steroid awal atau dianggap refraktori kepada terapi steroid, pilihan rawatan tambahan diperlukan dengan segera.

Keputusan kajian REACH3 melengkapkan keputusan positif kajian fasa iii REACH2 fasa iii yang dilaporkan sebelum ini dalam rawatan GvHD akut. Yang terakhir adalah kajian fasa pertama III untuk berjaya mencapai titik akhir utama dalam rawatan GvHD akut. Pertunjukan data: dan terapi terbaik yang ada Berbanding dengan (BAT), Jakafi dengan ketara memperbaiki satu siri penunjuk keberkesanan pada pesakit dengan steroid refraktori akut GvHD.

Pada bulan Mei 2019, FDA A.S. meluluskan ruxolitinib (dipasarkan oleh Incyte di Amerika Syarikat di bawah nama perdagangan Jakafi) berdasarkan keputusan kajian fasa satu lengan II REACH1 untuk digunakan pada kanak-kanak dan pesakit dewasa 12 tahun dan lebih tua untuk merawat Graft akut steroid-refraktori berbanding penyakit hos (GvHD). Perlu disebutkan bahawa ruxolitinib adalah ubat pertama yang diluluskan oleh FDA untuk merawat steroid-refraktori GvHD. Dalam kajian REACH1, jumlah kadar tindak balas (ORR) ruxolitinib pada hari ke-28 rawatan adalah 57%, dan kadar tindak balas lengkap (CR) adalah 31%.

Pada bulan April tahun ini, keputusan kajian REACH2 telah diterbitkan dalam Jurnal Perubatan New England (NEJM): Berbanding dengan kumpulan rawatan BAT, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) kumpulan rawatan Jakavi pada hari ke-28 telah bertambah baik dengan ketara (62% berbanding 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib adalah perencat pertama Janus kinase 1 dan Janus kinase 2 (JAK1/JAK2). Petunjuk semasa ubat ini termasuk: fibrosis tulang, policythemia vera (PV), rasuah kortikosteroid-refraktori akut berbanding penyakit tuan rumah (GvHD). Di pasaran Amerika Syarikat, ubat ini dijenamakan sebagai Jakafi dan dijual oleh Incyte; di luar AS, ubat ini dijenamakan sebagai Jakavi dan dijual oleh Novartis.

Pada masa ini, Incyte juga sedang membangunkan krim ruxolitinib, iaitu dalam fasa III pembangunan klinikal: (1) untuk rawatan pesakit dengan dermatitis atopik ringan hingga sederhana (projek TRuE-AD), (2) untuk rawatan remaja dan Vitiligo Dewasa (Projek TRuE-V). Incyte mempunyai hak global untuk membangunkan dan mengkomersialkan krim ruxolitinib. Data kajian fasa II yang diterbitkan sebelum ini menunjukkan bahawa berbanding dengan kumpulan kawalan kenderaan (krim bebas dadah), pesakit dalam kumpulan rawatan krim ruxolitinib telah meningkatkan skor indeks keterukan vitiligo muka dengan ketara, dan luka kulit vitiligo sistemik (repigmentation) Mempunyai peningkatan yang ketara. Pada bulan Februari tahun ini, projek fasa III krim ruxolitinib untuk rawatan dermatitis atopik telah berjaya.