Inhibitor ALK generasi ketiga Pfizer Lorbrena Telah Diluluskan Oleh FDA AS Untuk Memperluas Petunjuknya!

Pfizer baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan aplikasi ubat baru tambahan (sNDA) untuk ubat antikanker Lorbrena (lorlatinib) yang disasarkan untuk memperluaskan petunjuknya: untuk rawatan lini pertama limfoma anaplastik Orang dewasa dengan ALK -positif barah paru-paru sel kecil bukan metastatik (NSCLC). SNDA telah diluluskan di bawah program rintis kajian onkologi masa nyata (RTOR) FDA&# 39, dan kelulusan ini juga mengubah kelulusan dipercepat pada tahun 2018 menjadi kelulusan penuh.

Lorbrena adalah penghambat ALK generasi ketiga, yang dibangunkan secara khusus untuk menghalang mutasi tumor yang paling biasa yang mendorong ketahanan terhadap ubat-ubatan semasa, dan untuk menyelesaikan masalah metastasis otak di tempat paling umum perkembangan penyakit NSCLC ALK-positif. Di antara pesakit kanser paru-paru ALK-positif, sehingga 40% mempunyai metastasis otak pada saat diagnosis awal.

Kelulusan indikasi yang diperluas ini berdasarkan data dari kajian CROWN Tahap 3 utama. Ini adalah kajian langsung yang menilai keberkesanan dan keselamatan dua ubat antikanker yang disasarkan ALK, Lorbrena dan Xalkori (crizotinib, crizotinib) dalam rawatan lini pertama ALS + NSCLC yang maju. Data menunjukkan bahawa dibandingkan dengan Xalkori, rawatan Lorbrena mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian sebanyak 72% (HR=0.28, p< 0.001),="" dan="" kadar="" remisi="" intrakranial="" meningkat="" dengan="" ketara="" (kadar="" remisi="" objektif="" orr:="" 82%="" vs="" 23%;="" kadar="" tindak="" balas="" lengkap="" (cr:="" 71%="" vs="" 8%),="" jangka="" masa="" tindak="" balas="" intrakranial="" (ic-dor)="" ≥="" 12="" bulan,="" bahagian="" pesakit="" jauh="" lebih="" tinggi="" (79%="" vs="">

Ubat yang berasaskan biomarker telah meningkatkan prognosis pesakit NSCLC positif ALK, namun terapi inovatif masih diperlukan untuk menunda perkembangan penyakit ini. Hasil kajian CROWN menunjukkan bahawa Lorbrena berpotensi menjadi pilihan rawatan lini pertama untuk mengubah amalan klinikal ALK-positif NSCLC. Data yang relevan telah diterbitkan dalam jurnal perubatan antarabangsa terkemuka" New England Journal of Medicine" (NEJM). Lihat: Lorlatinib Baris Pertama atau Crizotinib dalam Kanser paru-paru Positif ALK.

Kanser paru-paru adalah penyebab nombor satu kematian akibat barah di seluruh dunia. NSCLC menyumbang kira-kira 80-85% kanser paru-paru. Tumor positif ALK menyumbang kira-kira 3-5% kes NSCLC. Sebelum terapi yang disasarkan dan imunoterapi dilancarkan, kadar kelangsungan hidup 5 tahun bagi pesakit dengan NSCLC yang maju hanya 5%.

Xalkori adalah ubat sasaran ALK pertama di dunia yang dilancarkan oleh Pfizer. Ubat ini adalah generasi pertama limapoma kinase anaplastik (ALK) perencat tirosin kinase (TKI). Sejak dilancarkan pada tahun 2011, ia telah mengubah tahap lanjutan. Rawatan klinikal pesakit ALK + NSCLC.

Lorbrena adalah generasi ketiga ALK-TKI, yang telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan November 2018 untuk rawatan pesakit dengan ALS-metastatik positif NSCLC, khususnya: (1) menerima penghambat ALK generasi pertama Xalkori dan sekurang-kurangnya satu yang lain Inhibitor ALK (2) Alectinib perencat ALK generasi kedua (jenama: Alecensa, Novartis) atau certinib (nama jenama: Zykadia, Roche) adalah rawatan barisan pertama penyakit metastatik pada pesakit yang penyakitnya berkembang; (2) Penyakit ini berlanjutan setelah menerima penghambat ALK generasi kedua alectinib (nama jenama: Alecensa, Novartis) atau certinib (nama jenama: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) untuk rawatan barisan pertama penyakit metastatik pesakit.

Berdasarkan kadar remisi tumor dan tempoh pengampunan, Lorbrena memperoleh persetujuan dipercepat dari FDA untuk petunjuk di atas. Kajian CROWN adalah kajian fasa III pengesahan yang dirancang untuk menukar kelulusan dipercepat kepada kelulusan penuh. Berdasarkan hasil positif kajian CROWN, data-data ini akan dikaji di bawah projek perintis Kajian Fakta Masa Depan FDA AS (RTOR) dan akan dikongsi dengan agensi pengawalseliaan lain untuk menyokong kelulusan penuh dan memohon persetujuan untuk Lorbrena&# 39 rawatan lini pertama. Petunjuk: Yu merawat pesakit dengan NSCLC metastatik positif ALK yang sebelumnya tidak mendapat rawatan.

Andy Schmeltz, Presiden Global Pfizer Oncology, mengatakan:" Selama lebih dari sepuluh tahun, Pfizer telah menjadi pelopor dalam menyediakan terapi yang digerakkan oleh biomarker dan memenuhi pelbagai keperluan pesakit yang menghidap barah paru-paru sel bukan kecil. Lorbrena telah menjadi salah satu pesakit paling maju dengan NSCLC maju positif ALK. Ubat revolusioner, yang disetujui oleh FDA dalam rawatan lini pertama, bermaksud bahawa kita sekarang dapat meluaskan harapan kita kepada lebih banyak pesakit."

CROWN adalah percubaan global, rawak, label terbuka, paralel, dua lengan, fasa 3 yang mendaftarkan 296 pesakit dengan NSCLC maju positif ALK yang sebelumnya tidak mendapat rawatan (naif). Dalam kajian ini, pesakit ini secara rawak ditugaskan pada nisbah 1: 1 dan menerima monoterapi Lorbrena (n=149) atau monoterapi Xalkori (n=147). Titik akhir utama adalah kelangsungan hidup tanpa kemajuan (PFS) berdasarkan penilaian kajian pusat bebas (BICR) yang dibutakan. Titik akhir sekunder merangkumi PFS, kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kadar respons objektif (ORR), ORR intrakranial, dan keselamatan berdasarkan penilaian penyelidik kajian.

Hasil kajian menunjukkan bahawa dalam analisis interim yang telah ditentukan sebelumnya, kajian tersebut mencapai titik akhir utama: menurut hasil penilaian BICR, dibandingkan dengan Xalkori (crizotinib), rawatan Lorbrena mempunyai peningkatan yang signifikan secara statistik dan secara klinikal dalam PFS (HR=0.28; 95% CI: 0.19-0.41; p< 0.001),="" yang="" setara="" dengan="" mengurangkan="" risiko="" perkembangan="" penyakit="" atau="" kematian="" sebanyak="">

Dari segi titik akhir sekunder, data OS belum matang pada saat analisis sementara. Dari segi ORR, kumpulan Lorbrena adalah 76% (95% CI: 68-83) dan kumpulan Xalkori adalah 58% (95% CI: 49-66). Sebagai tambahan, dibandingkan dengan Xalkori, Lorbrena menunjukkan peningkatan aktiviti intrakranial: 96% (95% CI: 91-98) pesakit dalam kumpulan Lorbrena tidak mengalami perkembangan sistem saraf pusat (CNS) pada 12 bulan, berbanding dengan 60 pada kumpulan Xalkori % (95% CI: 0.49-0.69). Pada pesakit dengan metastasis otak (n=30), ORR intrakranial dalam kumpulan Lorbrena adalah 82% (95% CI: 0,57-0,96; n=14), dan kumpulan Xalkori adalah 23% (95% CI: 0,05-0,54 , n=3) Kadar tindak balas intrakranial lengkap (CRR) masing-masing 71% dan 8%.

Dalam kajian ini, kejadian buruk (AE) yang berlaku pada lebih daripada 20% pesakit dalam kumpulan Lorbrena termasuk hiperkolesterolemia (70%), hipertrigliseridemia (64%), edema (55%), dan kenaikan berat badan (38%), periferal neuropati (34%), fungsi kognitif (21%) dan cirit-birit (21%). 72% kumpulan Lorbrena dan 56% kumpulan Xalkori mengalami kejadian buruk kelas 3 atau 4. Kejadian buruk kelas 3 atau 4 yang paling biasa dalam kumpulan Lorbrena adalah hipertrigliseridemia (20%), kenaikan berat badan (17%), hiperkolesterolemia (16%), dan hipertensi (10%). Kejadian buruk yang menyebabkan penghentian kekal berlaku pada 7% pesakit dalam kumpulan Lorbrena dan 9% pada kumpulan Xalkori.