Aktivis Oral PKR Pertama Mitapivat Telah Diberi Kajian Semula Keutamaan Oleh FDA A.S.

Agios Pharmaceuticals baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah A.S. (FDA) telah menerima dan memberikan kajian keutamaan untuk Aplikasi Ubat Baru Mitapivat (NDA) untuk rawatan pesakit dewasa dengan kekurangan keriting pyruvate (PKD). FDA telah menetapkan tarikh tindakan sasaran "Akta Preskripsi Dadah Pengguna" (PDUFA) sebagai 17 Februari 2022.

Pada bulan Jun tahun ini, Agios menyerahkan dokumen permohonan pemasaran Mitapivat kepada FDA AS dan EMA EU. Di Kesatuan Eropah, permohonan kebenaran pemasaran (MAA) mitabivat untuk rawatan PKD juga telah diterima oleh EMA, dan proses semakan MAA telah dimulakan.

Jika diluluskan, mimapivat akan menjadi terapi pengubahsuaian penyakit pertama (DMT) untuk merawat PKD. Data dari fasa 3 ujian klinikal menunjukkan bahawa pada pesakit dewasa dengan PKD (termasuk pesakit yang tidak menerima transfusi darah biasa dan pesakit yang menerima pemindahan darah biasa), beban pemindahan darah dikurangkan dengan ketara selepas menerima rawatan mitabivat.

mitapivat adalah aktivis aloi molekul pertama, oral, kecil di bawah penyelidikan, yang aktif terhadap jenis liar dan pelbagai enzim PKR mutan. PKD adalah anemia hemolytik yang melemahkan, sepanjang hayat, yang dicirikan oleh komplikasi serius yang menjejaskan pelbagai organ tanpa mengira status transfusi darah pesakit. PKD boleh menyebabkan keletihan kronik, krisis hemolytic, batu karang, limpa, sirosis hati, hipertensi pulmonari, dan osteoporosis. Beban penyakit boleh menjejaskan keupayaan pesakit untuk menguruskan kerja dan aktiviti harian yang lain, serta kesihatan mental.

Sarah Gheuens, MD, naib presiden kanan pembangunan klinikal dan ketua pegawai perubatan Agios, berkata: "Penerimaan FDA terhadap NDA mitabivat untuk kajian keutamaan merupakan peristiwa penting dalam penyediaan pesat terapi pengubahsuaian penyakit berpotensi pertama untuk pesakit PKD. PKD adalah anemia hemolytik sepanjang hayat kronik yang dicirikan oleh komplikasi teruk yang menjejaskan pelbagai organ. Kami berharap dapat bekerjasama dengan FDA semasa proses kajian dan akan terus melaksanakan strategi global kami untuk memastikan bahawa kami boleh dengan cepat selepas kelulusan Menyediakan micapivat kepada pesakit dan penyedia penjagaan kesihatan."

Aplikasi pengawalseliaan mitapivat adalah berdasarkan keputusan 2 kajian klinikal fasa 3 utama (ACTIVATE, ACTIVATE-T). Kajian ACTIVATE telah dijalankan pada pesakit dewasa dengan PKD yang tidak menerima pemindahan darah biasa. Keputusan menunjukkan bahawa kajian ini mencapai titik akhir utama: 40% pesakit dalam kumpulan rawatan mitapivat mencapai remission hemoglobin (ditakrifkan sebagai peningkatan berterusan hemoglobin dari tahap asas ≥1.5 g/dL), Manakala kumpulan placebo adalah 0 (p dua sisi<>

Kajian ACTIVATE-T dijalankan pada pesakit dewasa dengan PKD yang menerima pemindahan darah biasa. Keputusan menunjukkan bahawa 37% (n=10) pesakit mencapai pengurangan ≥33% (tunggal) beban transfusi darah berbanding dengan beban transfusi darah sejarah individu semasa tempoh dos tetap 24 minggu. Sisi p=0.0002), 22% (n=6) pesakit tidak mempunyai pemindahan darah. Dalam 2 kajian, keselamatan mitabivat adalah konsisten dengan data yang dilaporkan sebelum ini.

Menurut keputusan ujian ACTIVATE dan ACTIVATE-T fasa 3, mitapivat mempunyai potensi untuk memberi kesan yang bermakna kepada pesakit PKD. Pada masa ini, pilihan rawatan untuk PKD sangat terhad, dan mitabivat telah ditunjukkan untuk mempunyai potensi manfaat klinikal untuk pesakit PKD, tanpa mengira beban pemindahan darah mereka.

Analisis komprehensif data daripada kedua-dua kajian (termasuk keputusan laporan pesakit [PRO]) baru-baru ini diumumkan di persidangan dalam talian Persatuan Hematologi Eropah (EHA). Pada masa ini, Agios sedang menjalankan kajian lanjutan mengenai pesakit dewasa PKD yang sebelum ini telah mengambil bahagian dalam kajian ACTIVATE atau kajian ACTIVATE-T untuk menilai keselamatan jangka panjang, toleran dan keberkesanan rawatan mitapivat.

Struktur kimia mitapivat (sumber gambar: rechemscience.com)

Kekurangan kinase pyruvate (PKD) adalah penyakit genetik yang jarang berlaku yang nyata sebagai anemia hemolytik kronik, yang merupakan kemusnahan sel darah merah yang dipercepatkan. Mutasi genetik gen PKR membawa kepada kekurangan tenaga selular dalam sel darah merah, yang dimanifestasikan oleh aktiviti enzim pyruvate kinase (PK), penurunan tahap adenosine triphosphate (ATP), dan metabolites huluan (termasuk 2,3-DPG[2,3-diphosphate glycerol) Ester]) pengumpulan.

PKD boleh menyebabkan komplikasi serius, termasuk batu karang, hipertensi pulmonari, hematopoiesis extramedullary, osteoporosis, beban besi dan sekuelnya, yang boleh berlaku tanpa mengira tahap anemia atau beban pemindahan darah. PKD juga boleh menyebabkan masalah kualiti hidup, termasuk aktiviti kerja dan sekolah, kehidupan sosial dan cabaran kesihatan emosi.

Strategi rawatan PKD semasa, termasuk transfusi sel darah merah dan splenectomy, dikaitkan dengan risiko jangka pendek dan jangka panjang, termasuk beban besi, pembekuan darah, dan peningkatan risiko jangkitan. Buat masa ini tiada terapi PKD yang diluluskan.