Generasi Baru Lisan PI3Kδ/CK1-ε Dual Inhibitor Ukoniq telah diluluskan oleh FDA AS!

TG Therapeutics adalah sebuah syarikat biopharmaceutical yang didedikasikan untuk membangunkan terapi inovatif untuk pesakit dengan penyakit B yang diantara sel. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) telah mempercepatkan kelulusan Ukoniq (umbralisib, 200mg tablet) untuk rawatan: (1) telah menerima sekurang-kurangnya satu relaps atau refraktori berdasarkan pesakit regimen anti-CD20 dengan limfoma zon marginal (MZL); (2) Pesakit dewasa dengan limfoma folikel rela atau refraktori (FL) yang telah menerima sekurang-kurangnya 3 terapi sistemik. Dari segi ubat- ubatan, dos yang disyorkan ukoniq adalah 800mg (4 tablet), diambil sekali sehari secara lisan dengan makanan.

Perlu disebutkan bahawa Ukoniq adalah yang pertama dan hanya lisan, sekali setiap hari, phosphoinositide-3-kinase δ (PI3K-δ) dan casein kinase 1 yang diluluskan untuk merawat MZL relaps / refraktori dan FL. -ε (CK1-ε) dwi-perencat. Berdasarkan data kadar respons keseluruhan (ORR) daripada percubaan Fasa 2 UNITY-NHL (NCT02793583), Ukoniq menerima kelulusan dipercepatkan. Kelulusan berterusan untuk petunjuk ini bergantung kepada pengesahan dan penerangan manfaat klinikal dalam ujian pengesahan. Antara 2 petunjuk, petunjuk MZL telah diberikan semakan keutamaan. Selain itu, Ukoniq sebelum ini diberikan Penetapan Dadah Breakthrough (BTD) untuk rawatan MZL dan Penetapan Dadah Anak Yatim (ODD) untuk rawatan MZL dan FL.

Michael S. Weiss, Pengerusi Eksekutif dan Ketua Pegawai Eksekutif TG Therapeutics, berkata: "Kelulusan Ukoniq hari ini menandakan hari bersejarah bagi syarikat kami. Ini adalah kelulusan pertama yang kami terima. Kami amat berbesar hati dapat mengintegrasikan perencat PI3K-δ dan CK1 -ε yang baru membawa pesakit MZL / refraktori dan FL yang baru."

Dr. Nathan Fowler, pengerusi penyelidikan kohort MZL&FL kajian PERPADUAN-NHL dan profesor perubatan di Pusat Kanser University of Texas MD Anderson berkata: "Walaupun kemajuan dalam rawatan, MZL dan FL masih penyakit yang tidak dapat diubati. Bagi pesakit yang berulang-amai selepas pilihan Rawatan terdahulu adalah terhad dan tidak ada standard penjagaan yang jelas. Dengan kelulusan umbralisib, kami kini mempunyai pilihan yang disasarkan, lisan, sekali sehari, menyediakan pesakit dengan pilihan rawatan baru, dan juga untuk memerangi penyakit ini membawa harapan baru."

Kelulusan ini adalah berdasarkan data daripada dua kohort satu lengan dalam percubaan UNITY-NHL Fasa 2b. UNITY-NHL adalah kajian multicenter, open-label fasa 2b. Dua kohort menilai Ukoniq sebagai monoterapi untuk 69 pesakit dengan MZL yang diganti /refraktori (sebelum ini menerima sekurang-kurangnya satu terapi, termasuk Protokol anti-CD20), 117 pesakit dengan FL yang diganti/refraktori (sebelum ini menerima sekurang-kurangnya 2 terapi sistemik, termasuk antibodi monokonal anti-CD20 dan ejen alkylating). Setiap kohort mencapai titik hujung utama kadar tindak balas keseluruhan (ORR) dan mencapai panduan sasaran korporat 40-50% yang disahkan oleh Jawatankuasa Kajian Bebas (IRC).

Data daripada kohort MZL menunjukkan bahawa ORR adalah 49%, di mana kadar tindak balas lengkap (CR) adalah 16%, kadar tindak balas separa (PR) adalah 33%, dan tempoh median respons (DOR) belum dicapai. Data kohort FL menunjukkan: ORR adalah 43%, di mana CR adalah 3.4%, PR adalah 39%, dan median DOR adalah 11.1 bulan. Dalam kajian itu, Ukoniq diterima dengan baik dan selamat.

Bahan farmaseutikal aktif Ukoniq adalah umbralisib, yang merupakan perencat dwi-lakonan lisan, sekali setiap hari PI3Kδ dan CK1-ε, yang mungkin membolehkan ia mengatasi beberapa masalah toleransi yang berkaitan dengan generasi pertama perencat PI3Kδ. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) adalah kelas enzim yang terlibat dalam percambahan sel dan kelangsungan hidup, pembezaan sel, pengangkutan intracellular, dan imuniti. PI3K mempunyai empat subtipe (α, β, δ, dan γ), antaranya subtipe δ sangat dinyatakan dalam sel-sel asal hematopoietik dan sering dikaitkan dengan limfoma berkaitan B-sel.

Umbrasib mempunyai potensi nanomolar untuk subtipe delta PI3K, dan mempunyai kelengkapan yang tinggi untuk subtipe alfa, beta, dan gamma. Umbralisib juga secara unik menghalang casein kinase 1-ε (CK1-ε), yang mungkin mempunyai kesan anti-kanser langsung, dan juga boleh memodulasi aktiviti sel T yang berkaitan dengan kejadian buruk yang diantara imun yang diperhatikan dalam perencat PI3K sebelumnya.

Perencat PI3Kδ yang diluluskan pada masa ini berkaitan dengan keracupan autoimun-media, seperti keracupan hati, keracupan pulmonari, dan kolitis. Berbanding dengan perencat PI3K yang diluluskan, perbezaan spesifikasi umbralisib, kesan perencat uniknya pada CK1-ε, dan struktur kimia yang unik dan dipatenkan mungkin mempunyai ciri-ciri yang berbeza dalam kelas perencat PI3K.

Umbralisib telah membuktikan aktivitinya dalam model-model praktikal dan kajian klinikal malignansi hematologi. Pada masa ini, ujian Fasa IIb dan Fasa III pada pesakit CLL dan NHL terus menilai potensi terapeutik umbralisib.

Selain umbralisib, TG juga sedang membangunkan ublituximab ubat antibodi monoklonal (TG-1101), yang merupakan antibodi monokonal Glycoengineered IgG1 yang mensasarkan CD20. Ia kini dalam fasa III pembangunan klinikal untuk menilai rawatan kanser. (Leukemia limfotik kronik [CLL], limfoma bukan Hodgkin [NHL]) dan petunjuk bukan kanser (pelbagai myeloma [MM]).

Di samping itu, TG mempunyai beberapa aset yang telah memasuki fasa saya ujian klinikal, termasuk PD-L1 monoklonal antibodi TG-1501, covalently terikat kinase tyrosine Bruton (BTK) perencat TG-1701, dan lain-lain.