FDA AS Menerima Generasi Baru Inhibitor PI3Kδ / Gabungan Antibodi Monoklonal CD20 baru (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics adalah syarikat biofarmaseutikal yang didedikasikan untuk pengembangan terapi inovatif untuk penyakit yang dimediasi sel B. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah menerima permohonan lesen biologi (BLA) untuk ublituximab, digabungkan dengan Ukoniq (bumbralisi) (program U2), untuk rawatan leukemia limfositik kronik (CLL) dan kecil sel Pesakit dengan limfoma (SLL). FDA telah menetapkan" Akta Ubat Pengguna Ubat Resep" (PDUFA) menargetkan tarikh pada 25 Mac 2022. FDA juga memberitahu syarikat bahawa saat ini ia tidak merancang untuk mengadakan mesyuarat jawatankuasa penasihat untuk membincangkan permohonan ini.

Sekiranya diluluskan, rejimen U2 akan menyediakan rejimen bebas kemoterapi baru untuk pesakit dengan CLL / SLL yang kambuh / tahan api (dirawat) yang belum pernah menerima rawatan (rawatan awal) dan sebelumnya menerima rawatan. Dalam protokol U2, ublituximab adalah antibodi monoklonal anti-CD20 glycoengineered baru yang mensasarkan epitop unik antigen CD20 pada limfosit B yang matang. Ukoniq adalah perencat PI3Kδ generasi baru oral, sekali sehari, yang secara unik menghalang CK1-ε, yang memungkinkan untuk mengatasi beberapa masalah toleransi yang berkaitan dengan perencat PI3Kδ generasi pertama.

Pada bulan Februari 2021, Ukoniq (umbralisib, 200mg tablet) mendapat persetujuan dipercepat dari FDA AS untuk rawatan: (1) Pesakit yang telah menerima sekurang-kurangnya satu jenis limfoma zon marjinal (MZL) yang kambuh atau refraktori berdasarkan anti-CD20 rejimen (2) Pesakit dewasa dengan limfoma folikel kambuh atau refraktori (FL) yang telah menerima sekurang-kurangnya 3 terapi sistemik. Dari segi ubat, dos Ukoniq yang disyorkan adalah 800mg (4 tablet), diambil sekali sehari secara oral dengan makanan.

Perlu disebutkan bahawa Ukoniq adalah oral, sekali sehari, fosfoinositida-3-kinase δ (PI3K-δ) dan kasein kinase 1 yang diluluskan untuk rawatan MZL dan FL yang kambuh / tahan api. -ε (CK1-ε) dual inhibitor.

U2 BLA berdasarkan hasil positif percubaan UNITY-CLL fasa III global. Percubaan dilakukan pada pesakit dengan leukemia limfositik kronik (CLL) yang tidak dirawat sebelumnya (rawatan awal) dan kambuh / refraktori (dirawat) kronik. Ia menilai keberkesanan dan keselamatan rejimen U2 dan membandingkannya dengan obinutuzumab + chlorambucil Skema (O + Chl) dibandingkan. Percubaan itu dijalankan sesuai dengan perjanjian Penilaian Program Khas (SPA) yang dicapai dengan FDA.

Data terperinci percubaan diumumkan pada pertemuan tahunan American Society of Hematology (ASH) pada bulan Disember 2020. Hasilnya menunjukkan bahawa percubaan itu mencapai titik akhir utama: Menurut penilaian jawatankuasa kajian bebas (IRC), tindak lanjut rata-rata 36.7 bulan, berbanding dengan kumpulan rawatan O + Chl, kumpulan rawatan U2 mempunyai kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) yang signifikan secara statistik (peningkatan PFS: 31.9 bulan berbanding 17.9 bulan; HR=0.546; p<>

Perlu disebutkan bahawa peningkatan PFS rejimen U2 dibandingkan dengan rejimen Chl O + konsisten di semua subkelompok yang diuji, termasuk pesakit yang baru dirawat (median PFS: 38.5 bulan vs 26.1 bulan, HR=0.482 ) Dan pesakit yang mengalami kambuh / refraktori (median PFS: 19.5 bulan vs 12.9 bulan, HR=0.601).

Di samping itu, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) kumpulan U2 jauh lebih tinggi daripada kumpulan O + Chl (ORR: 83.3% vs 68.7%; p< 0.001).="" dari="" segi="" keselamatan,="" bagi="" kumpulan="" u2,="" ketika="" waktu="" pendedahan="" rawatan="" rata-rata="" adalah="" 21="" bulan,="" tahap="" keparahan="" kebanyakan="" kejadian="" buruk="" (ae)="" adalah="" gred="" 1="" atau="" 2,="" dan="" relatif="" antara="" keseimbangan="" pesakit="" yang="" baru="" dirawat="" dan="">

Leukemia limfositik kronik (CLL) adalah jenis leukemia dewasa yang paling biasa. Dianggarkan bahawa pada tahun 2020, 45.000 kes baru CLL akan didiagnosis di seluruh dunia. Walaupun gejala dan tanda-tanda CLL mungkin hilang seketika setelah rawatan awal, penyakit ini dianggap tidak dapat disembuhkan dan banyak pesakit akan memerlukan rawatan tambahan kerana sel-sel malignan yang berulang.

Ublituximab adalah sejenis antibodi monoklonal anti-CD20 glikengenguraian yang mensasarkan epitop antigen CD20 yang unik pada limfosit B yang matang. Epitop ini berbeza dengan banyak antibodi monoklonal CD20 yang ada di pasaran, termasuk ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). Pada masa ini, ublituximab sedang dalam pengembangan klinikal fasa III untuk rawatan CLL dan multiple sclerosis (MS).

Umbralisib adalah perencat bertindak ganda PI3Kδ dan CK-1ε, yang memungkinkan untuk mengatasi beberapa masalah toleransi yang berkaitan dengan generasi pertama perencat PI3Kδ. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) adalah kelas enzim yang terlibat dalam percambahan dan kelangsungan hidup sel, pembezaan sel, pengangkutan dan imuniti intraselular dan fungsi sel lain. PI3K mempunyai empat subtipe (α, β, δ, dan γ), di antaranya subtipe δ sangat dinyatakan pada sel-sel yang berasal dari hematopoietik dan sering dikaitkan dengan limfoma yang berkaitan dengan sel-B.

Umbrasib mempunyai potensi nanomolar untuk subtipe delta PI3K, dan mempunyai selektiviti yang tinggi untuk subtipe alpha, beta, dan gamma. Umbralisib juga secara unik menghambat kasein kinase 1-ε (CK1-ε), yang mungkin mempunyai kesan anti-barah langsung, dan juga dapat memodulasi aktiviti sel T yang berkaitan dengan kejadian buruk yang disebabkan oleh imun yang diperhatikan pada perencat PI3K sebelumnya.

Inhibitor PI3Kδ yang diluluskan pada masa ini berkaitan dengan ketoksikan yang disebabkan oleh autoimun, seperti keracunan hati, toksik paru, dan kolitis. Berbanding dengan perencat PI3K yang diluluskan, perbezaan khusus umbralisib, kesan penghambatan uniknya pada CK1-ε, dan struktur kimianya yang unik dan dipatenkan mungkin mempunyai ciri yang berbeza pada kelas perencat PI3K.