Sotorasib dadah antikanser yang disasarkan Amgen terima semakan keutamaan oleh FDA A.S.

Amgen baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) telah menerima permohonan ubat baru (NDA) untuk sotorasib ubat antikanser yang disasarkan (AMG 510) dan diberikan semakan keutamaan, yang merupakan perencat KRASG12C. Ia digunakan untuk merawat pesakit dengan mutasi KRAS G12C, kanser paru-paru bukan sel bukan kecil (NSCLC) tempatan atau metastatik yang sebelum ini menerima sekurang-kurangnya satu terapi sistemik dan diluluskan oleh FDA. Menurut semakan keutamaan, tarikh sasaran "Akta Yuran Pengguna Ubat Preskripsi" (PDUFA) Sotorasib NDA ialah 16 Ogos 2021, iaitu 4 bulan lebih pendek daripada tempoh semakan standard.

Pada awal Disember 2020, FDA memberikan Kelayakan Ubat Breakthrough Sotorasib (BTD) dan Kelayakan Semakan Onkologi Masa Nyata (RTOR). Pada akhir Januari 2021, sotorasib telah dianugerahkan Penetapan Ubat Terapi Breakthrough oleh Pusat Penilaian Dadah (CDE) Pentadbiran Produk Perubatan Kebangsaan (NMPA) China. Ini adalah kali pertama Amgen mengemukakan permohonan pensijilan "ubat terapi penemuan" di China, dan ia juga merupakan aplikasi pensijilan "ubat terapi penemuan" pertama sejak ia mencapai kerjasama strategik dengan BeiGene.

Amgen menyerahkan NDA sotorasib kepada FDA AS pada 16 Disember 2020. Pada masa ini, agensi itu sedang menilai NDA di bawah projek perintis RTOR. Projek RTOR bertujuan untuk meneroka proses semakan yang lebih berkesan untuk memastikan rawatan yang selamat dan berkesan diberikan kepada pesakit secepat mungkin. Pada Disember 2020, Amgen mengemukakan Permohonan Kebenaran Pemasaran (MAA) kepada Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA). Selain itu, pada Januari 2021, Amgen menyerahkan MAA kepada Australia, Brazil, Kanada, dan United Kingdom.

Sotorasib adalah perencat KRAS G12C pertama yang memasuki pembangunan klinikal. Kini, ubat ini berpotensi menjadi terapi sasaran pertama yang diluluskan untuk rawatan pesakit NSCLC maju dengan mutasi KRAS G12C. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit NSCLC membawa mutasi KRAS G12C dan menghadapi keperluan perubatan yang teruk.

Aplikasi pemasaran sotorasib adalah berdasarkan keputusan positif kohort pesakit NSCLC maju dalam kajian Fasa II CodeBreaK 100, yang telah berkembang selepas menerima kemoterapi dan / atau imunoterapi. Keputusan lengkap kajian telah diumumkan pada mesyuarat dalam talian Persidangan Dunia Kanser Paru-paru (WCLC) ke-21 pada tahun 2020. Data menunjukkan bahawa: KRAS yang sebelum ini menerima imunoterapi kemoterapi dan/atau PD-1/PD-L1 untuk merawat kemajuan penyakit Pada pesakit dengan NSCLC maju dengan mutasi G12C, sotorasib menunjukkan aktiviti anti-tumor tahan lama dan faedah positif dan ciri-ciri risiko: kadar tindak balas objektif yang disahkan (ORR) adalah 37.1%, kadar kawalan penyakit (DCR) adalah 80.6%, dan tempoh median respons (DOR) adalah 10 bulan, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan median (PFS) adalah 6.8 bulan. Analisis penerokaan menunjukkan bahawa menggalakkan tindak balas tumor terhadap sotorasib diperhatikan dalam satu siri subkumpulan biomarker, termasuk pesakit dengan tahap negatif atau rendah ekspresi PD-L1 dan pesakit dengan mutasi STK11. Mutasi bersama ini dikaitkan dengan prognosis miskin pesakit NSCLC yang menerima perencat pusat pemeriksaan dan kemoterapi.

Pada masa ini, Amgen sedang menjalankan kajian global fasa 3 rawak, positif terkawal (CodeBreaK 200), membandingkan sotorasib dengan kemoterapi docetaxel pada pesakit dengan KRAS G12C mutant NSCLC.

Struktur kimia Sotorasib (AMG510) (sumber gambar: selleck.cn)

KRAS G12C adalah mutasi KRAS yang paling biasa di NSCLC. Di Amerika Syarikat, kira-kira 13% pesakit adenocarcinoma NSCLC mempunyai mutasi KRAS G12C, dan kira-kira 25,000 pesakit baru didiagnosis sebagai NSCLC dengan mutasi KRAS G12C setiap tahun. Bagi pesakit dengan KRAS G12C mutant NSCLC yang telah gagal rawatan baris pertama, pilihan rawatan sangat terhad dan terdapat keperluan perubatan unmet yang sangat tinggi. Bagi pesakit NSCLC mutant KRAS G12C barisan kedua, kesan rawatan semasa tidak ideal, kadar remuksi adalah 9-18%, dan kelangsungan hidup bebas kemajuan median (PFS) hanya kira-kira 4 bulan.

KRAS adalah salah satu oncogenes pertama yang ditemui. Mutasinya hadir dalam kira-kira satu perempat daripada tumor manusia. Ia adalah salah satu sasaran yang paling jelas dalam bidang pembangunan ubat onkologi. Malangnya, walaupun prospek yang memberangsangkan, KRAS hampir tidak dapat menakluk untuk masa yang lama. Ini adalah kerana protein adalah struktur yang tidak bercirikan, hampir sfera tanpa tapak mengikat yang jelas, dan sukar untuk mensintesis protein yang mengikat sasaran. Dan menghalang sebatian aktif. Pada masa ini, KRAS telah menjadi sinonim dengan sasaran "tidak dapat dadah" dalam bidang penyelidikan dan pembangunan ubat onkologi.

Sotorasib (AMG 510) adalah salah satu perencat molekul kecil pertama yang berjaya menyasarkan KRAS dan memasuki pembangunan klinikal manusia. Ia boleh menyasarkan protein KRAS yang membawa mutasi G12C. Sotorasib secara khusus dan tidak boleh dihalang menghalang aktiviti pro-percambahannya dengan mengunci protein KRAS mutant G12C dalam keadaan mengikat KDNK yang tidak diaktifkan.

Dengan membangunkan sotorasib, Amgen telah melaksanakan salah satu cabaran yang paling teruk dalam penyelidikan kanser dalam tempoh 40 tahun yang lalu. Sotorasib adalah perencat KRASG12C pertama yang memasuki klinik. Pada masa ini, CodeBreaK, projek klinikal yang paling luas, sedang diterokai dalam 10 kombinasi ubat-ubat di 4 benua di seluruh dunia. Dalam tempoh lebih dari 2 tahun, projek CodeBreaK juga telah menubuhkan set data klinikal yang paling mendalam, dan menjalankan penyelidikan ke atas lebih daripada 600 pesakit dengan 13 jenis tumor.