AstraZeneca Koselugo (selumetinib) akan diluluskan di Kesatuan Eropah dan disenaraikan di Amerika Syarikat!

Baru-baru ini AstraZeneca mengumumkan bahawa Jawatankuasa Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA) untuk Produk Ubat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) telah mengeluarkan tinjauan positif yang menunjukkan bahawa ubat antikanker Koselugo (selumetinib) yang disasarkan harus diluluskan secara bersyarat. Jenis perencat kinase oral baru untuk rawatan neurofibroma plexiform (PN) tanpa gejala yang tidak dapat dirawat pada pesakit pediatrik dengan neurofibromatosis jenis 1 (NF1). Kini, pendapat CHMP akan diserahkan kepada Suruhanjaya Eropah (EC) untuk ditinjau, yang diharapkan dapat membuat keputusan semakan terakhir dalam dua bulan ke depan. Sekiranya diluluskan, Koselugo akan menjadi ubat pertama yang merawat NF1 di Eropah.

NF1 adalah penyakit genetik yang melemahkan sistem saraf, dengan kejadian global satu kes pada setiap 3.000 orang. Pada 30-50% pesakit NF1, tumor berlaku pada sarung saraf (plexiform neurofibroma [PN1]), yang boleh menyebabkan masalah klinikal seperti: cacat, disfungsi saluran udara, gangguan penglihatan, disfungsi pundi kencing / usus.

Pada April 2020, Koselugo telah diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan neurofibromas plexiform (PN) yang berkaitan dengan gejala NF1 pada pesakit pediatrik dengan NF1 berumur ≥2 tahun. Perlu disebutkan bahawa Koselugo adalah ubat pertama yang diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan NF1. Sebelum ini, Koselugo diberikan Orphan Drug Designation (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD) untuk rawatan NF1. Koselugo adalah perencat kinase, yang bermaksud bahawa ia dapat bertindak melalui enzim utama untuk mencegah pertumbuhan sel tumor.

Pendapat tinjauan positif CHMP didasarkan pada hasil percubaan Tahap II SPRINT Stratum 1. Ini adalah percubaan yang ditaja oleh National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Hasil yang relevan telah diterbitkan dalam jurnal perubatan antarabangsa terkemuka" New England Journal of Medicine" (NEJM), lihat: Selumetinib pada Kanak-kanak dengan Plexiform yang tidak dapat dikendalikan.

Data menunjukkan bahawa monoterapi Koselugo (secara lisan, dua kali sehari) mempunyai manfaat klinikal yang signifikan bagi pesakit: ia dapat terus mengurangkan ukuran tumor, melegakan kesakitan, meningkatkan fungsi harian dan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan secara keseluruhan. Dalam percubaan ini, kadar tindak balas objektif (ORR) rawatan Koselugo adalah 66%, dan 33 dari 50 pesakit mengesahkan sebahagian respons. ORR ditakrifkan sebagai pengurangan jumlah tumor sekurang-kurangnya 20%.

NF1 adalah penyakit jarang yang melemahkan, progresif, dan sering cacat. Penyakit ini biasanya bermula pada awal usia dan disebabkan oleh mutasi atau kecacatan pada gen tertentu. NF1 biasanya didiagnosis pada awal kanak-kanak. NF1 terdapat pada sekitar satu dari 3.000 bayi, yang dicirikan oleh perubahan warna kulit (pigmentasi), kerosakan saraf dan tulang, dan risiko terkena tumor jinak dan malignan sepanjang hidup. 30% -50% pesakit dengan NF1 mempunyai satu atau lebih neurofibromas plexiform (PN). Rawatan utama untuk PN adalah pembedahan reseksi. Malangnya, kerana lokasi atau jumlah tumor ini, banyak pesakit tidak sesuai untuk menjalani pembedahan. Di samping itu, NP biasanya berulang selepas pembedahan yang optimum, dan oleh itu mewakili bidang penting bagi keperluan perubatan yang tidak terpenuhi.

Percubaan SPRINT Stratum 1 mendaftarkan 50 pesakit pediatrik (usia rata-rata 10,2 tahun, kisaran: 3,5-17,4), kanak-kanak ini mempunyai NF1 dan PN yang tidak dapat dikendalikan (ditakrifkan sebagai reseksi tidak lengkap tetapi tidak akan menimbulkan risiko serius kepada pesakit PN) Gejala yang berkaitan dengan neurofibromas yang paling biasa adalah kecacatan (44 kes), disfungsi motor (33 kes), dan sakit (26 kes). Dalam percubaan, pesakit mengambil Koselugo 25 mg / m2 (dos yang disarankan yang disetujui) secara lisan dua kali sehari sehingga keadaan bertambah buruk atau reaksi buruk yang tidak dapat diterima berlaku. Semasa percubaan, perubahan jumlah tumor pesakit dan gejala penyakit yang berkaitan dengan tumor dinilai secara rutin, dan kadar tindak balas keseluruhan (ORR) ditentukan, yang ditakrifkan sebagai tindak balas lengkap atau separa yang disahkan oleh MRI dalam 3-6 bulan (jumlah tumor PN pengurangan ≥ 20%) bahagian pesakit.

Data yang diterbitkan di NEJM menunjukkan bahawa pada 29 Mac 2019, 35 dari 50 pesakit telah mengesahkan pengampunan, iaitu, kadar remisi keseluruhan (ORR) monoterapi oral Koselugo dua kali sehari adalah 70% (n=35) / 50 , semua pesakit mengalami remisi separa (PR). Di antara 35 pesakit dengan pengampunan yang disahkan, 28 (80%) menunjukkan pengampunan yang berterusan (tempoh remisi ≥ 1 tahun).

Di samping itu, percubaan ini juga menilai kesan Koselugo pada hasil klinikal pesakit yang lain, termasuk perubahan kecacatan, gejala dan gangguan fungsi yang berkaitan dengan PN. Walaupun ukuran sampel pesakit menilai setiap morbiditi yang berkaitan dengan PN (seperti kecacatan, kesakitan, kekuatan dan masalah mobiliti, mampatan saluran udara, gangguan penglihatan, dan disfungsi pundi kencing atau usus) adalah kecil, kecacatan, gejala dan fungsi yang berkaitan dengan PN semasa rawatan. kerosakan juga menunjukkan peningkatan.

Khususnya: Setelah menjalani rawatan selama 1 tahun, skor intensiti kesakitan tumor yang dilaporkan oleh pesakit turun rata-rata 2 mata, yang dianggap sebagai peningkatan yang signifikan secara klinikal. Di samping itu, fungsi harian (masing-masing 38% dan 50%) dan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan keseluruhan (masing-masing 48% dan 58%) dilaporkan oleh kanak-kanak dan ibu bapa, serta fungsi kekuatan (56%) dan jangkauan gerakan (38%) Dalam hasilnya, peningkatan yang signifikan secara klinikal juga diperhatikan.

Pada 3 tahun tindak lanjut, kadar kelangsungan hidup bebas penyakit pada kumpulan rawatan Koselugo adalah 84%, berbanding hanya 15% pada kumpulan kawalan sejarah semula jadi penyakit. Semasa percubaan, 5 pesakit menghentikan rawatan kerana kemungkinan kesan toksik yang berkaitan dengan Koselugo, dan 6 pesakit' keadaan semakin merosot. Reaksi toksik yang paling biasa adalah mual, muntah, cirit-birit, peningkatan asimtomatik dalam tahap kreatin fosfokinase, ruam seperti jerawat, dan paronychia.

Struktur molekul bahan farmaseutikal aktif Koselugo&# 39 selumetinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Bahan farmaseutikal aktif Koselugo adalah selumetinib, yang merupakan perencat kinase oral, kuat dan selektif MEK1 / 2. Gen NF1 mengekodkan neurofibromin (neurofibromin), yang secara negatif mengatur laluan RAS / MAPK dan membantu mengawal pertumbuhan sel, pembezaan dan kelangsungan hidup. Mutasi pada gen NF1 dapat menyebabkan disregulasi jalur isyarat RAS / RAF / MEK / ERK, yang dapat menyebabkan sel tumbuh, membelah, dan mereplikasi dengan cara yang tidak terkawal, dan dapat menyebabkan pertumbuhan tumor. Selumetinib berpotensi menghalang pertumbuhan tumor dengan menghalang enzim MEK di jalur ini. Pada masa ini, selumetinib sedang dinilai sebagai terapi agen tunggal dan digabungkan dengan terapi lain untuk merawat pelbagai jenis tumor dalam kajian klinikal.

Selumetinib ditemui oleh Array BioPharma, dan AstraZeneca membenarkan hak eksklusif di seluruh dunia untuk kompaun ini pada tahun 2003. Pada bulan Julai 2018, AstraZeneca dan Merck mencapai kerjasama strategik onkologi untuk bersama-sama mengembangkan dan mengkomersialkan selumetinib dan perencat PARP Lynparza pada skala global. Pada masa ini, kedua-dua pihak sedang menjalankan kajian klinikal Fasa I / II SPRINT untuk meneroka potensi manfaat selumetinib pada pesakit pediatrik dengan neurofibroma plexiform (PN) yang berkaitan dengan NF1 yang tidak dapat dikendalikan.