Ayvakyt (avapritinib) telah diluluskan oleh Kesatuan Eropah dan memasuki kajian keutamaan di China!

Rakan kongsi CStone' Blueprint Medicines adalah syarikat perubatan ketepatan yang memfokuskan pada barah yang dijelaskan secara genetik, penyakit jarang dan imunoterapi barah. Baru-baru ini, Blueprint Medicines mengumumkan bahawa Suruhanjaya Eropah (EC) telah memberikan kebenaran pemasaran bersyarat untuk ubat antikanker Ayvakyt (avapritinib) yang disasarkan sebagai monoterapi untuk rawatan gen reseptor faktor pertumbuhan alpha (PDGFRA) yang berasal dari platelet Pesakit dewasa dengan pesakit yang tidak dapat dirawat atau tumor stromal gastrointestinal metastatik (GIST) dengan mutasi D842V.

Perlu disebutkan bahawa Ayvakyt adalah terapi sasaran pertama di Kesatuan Eropah untuk pesakit GIST dengan mutasi PDGFRA D842V. Bahan aktif farmasi Ayvakyt adalah avapritinib, perencat kinase yang telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan Januari tahun ini dengan nama jenama Ayvakit untuk rawatan mutasi yang tidak dapat disembuhkan pada ekson 18 gen PDGFRA (termasuk mutasi PDGFRA D842V) Dewasa pesakit dengan GIST seksual atau metastatik. Perlu disebutkan bahawa avapritinib adalah terapi ketepatan pertama yang diluluskan untuk GIST dan ubat pertama dengan aktiviti tinggi terhadap GIST dengan mutasi pada ekson 18 gen PDGFRA. Pada pertengahan Mei tahun ini, rawatan barisan keempat avapritinib&# 39 untuk GIST ditolak oleh FDA.

Pada bulan Jun 2018, CStone Pharmaceuticals mencapai kerjasama eksklusif dan perjanjian pelesenan dengan Blueprint Medicines, dan memperoleh hak pengembangan dan pengkomersialan tiga calon ubat termasuk avapritinib di Greater China (Daratan, Hong Kong, Macau, Taiwan). Pada bulan Mac tahun ini, CStone Pharmaceuticals mengumumkan penyerahan aplikasi penyenaraian ubat baru untuk avapritinib di Taiwan, China.

Pada bulan April tahun ini, CStone Pharmaceuticals mengumumkan bahawa Pentadbiran Produk Perubatan Nasional (NMPA) akan menerima permohonan untuk avapritinib ubat baru, yang merangkumi 2 petunjuk, iaitu: (1) Untuk rawatan pesakit yang membawa reseptor faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet alpha ( PDGFRA) Pesakit dewasa dengan GIST yang tidak dapat dirawat atau metastatik dengan mutasi pada exon 18 (termasuk mutasi PDGFRA D842V); (2) Pesakit dewasa dengan GIST barisan keempat yang tidak dapat disembuhkan atau metastatik. Pada bulan Julai tahun ini, avapritinib diberi kajian keutamaan oleh NMPA.

GIST (Sumber gambar: southfloridasurgicaloncology.com)

Kelulusan EU didasarkan pada data keberkesanan dari percubaan klinikal Fasa I NAVIGATOR, dan hasil keselamatan dari percubaan NAVIGATOR dan Fasa III VOYAGER. Data menunjukkan bahawa pada pesakit dengan GIST mutan PDGFRA D842V yang sebelumnya telah menerima atau belum menerima rawatan, rawatan avapritinib telah menunjukkan tindak balas klinikal yang mendalam dan tahan lama. Pada 38 pesakit dengan GIST mutan PDGFRA D842V, dos awal adalah 300mg atau 400mg sekali sehari, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) rawatan Ayvakyt adalah 95% (95CI: 82.3-99.4), dan kadar tindak balas lengkap (CR) adalah 13% Jangka masa tindak balas median (DOR) adalah 22.1 bulan (95% CI: 14.1-tidak dapat ditaksir), kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) adalah 24 bulan, dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) belum dicapai. Data keberkesanan ini diumumkan pada persidangan ESMO bulan ini. Dalam ujian klinikal, reaksi buruk yang paling umum (≥20%) adalah mual, keletihan, anemia, edema periorbital, edema wajah, hiperbilirubinemia, cirit-birit, muntah, edema periferal, peningkatan air mata, penurunan selera makan dan halangan ingatan.

GIST adalah sarkoma gastrointestinal yang digerakkan oleh gen, dan mutasi PDGFRA D842Vnya dikaitkan dengan subkumpulan pesakit yang jarang berlaku. Kajian retrospektif terhadap pesakit GIST mutan PDGFRA D842V menunjukkan bahawa rawatan ORR dengan imatinib (imatinib, terapi GIST lini pertama standard) adalah 0%. Garis panduan ESMO mengesyorkan memasukkan pengesanan mutasi sebagai amalan standard dalam diagnosis GIST.

Sebastian Bauer, penyiasat kajian NAVIGATOR dan ahli onkologi di Pusat Kanser Essenside, mengatakan: “Secara historis, tidak ada rawatan yang memberikan harapan kepada pesakit dengan mutan GIST PDGFRA D842V. Ayvakyt adalah untuk pesakit GIST dengan mutasi ini. Percubaan NAVIGATOR mengesahkan bahawa hampir semua pesakit dengan GIST mutan PDGFRA D842V telah mengurangkan tumor dan tindak balas klinikal yang berpanjangan. Pesakit ini mempunyai jangka hayat yang lebih lama daripada yang dijangkakan berdasarkan hasil sejarah. Dan kebanyakan pesakit dapat menerima kesan sampingan dengan baik. Dengan persetujuan ini, ujian mutasi sebelum rawatan lini pertama lebih penting daripada sebelumnya, sehingga pesakit dengan GIST mutan PDGFRA D842V dapat memulakan rawatan dengan AYVAKYT, yang merupakan satu-satunya kaedah yang berkesan untuk jenis tumornya."

Avapritinib secara selektif dan kuat dapat menghalang KIT dan PDGFRA mutan kinases. Ubat itu adalah perencat jenis I yang dirancang untuk mensasarkan konformasi kinase aktif; semua kinase onkogenik memberi isyarat melalui penyesuaian ini. Avapritinib terbukti mempunyai pelbagai kesan penghambatan pada mutasi KIT dan PDGFRA yang berkaitan dengan GIST, termasuk aktiviti yang kuat terhadap pengaktifan mutasi gelung yang berkaitan dengan ketahanan terhadap terapi yang sedang diluluskan.

Berbanding dengan perencat multi-kinase yang diluluskan, avapritinib jauh lebih selektif untuk KIT dan PDGFRA daripada kinase lain. Sebagai tambahan, avapritinib dirancang secara unik untuk secara selektif mengikat dan menghambat KIT mutasi D816, yang merupakan pendorong penyakit biasa pada sekitar 95% pesakit dengan mastositosis sistemik (SM). Kajian praklinikal menunjukkan bahawa avapritinib dapat menghambat KIT D816V dengan potensi sub-nanomolar dan mempunyai aktiviti di luar sasaran yang minimum.

Sebagai tambahan kepada GIST, Blueprint Medicines juga mengembangkan avapritinib untuk rawatan SM maju, lengai dan berasap. Sebelumnya, FDA AS telah memberikan avapritinib sebagai kelayakan ubat terobosan untuk rawatan dua petunjuk: (1) rawatan GIST yang tidak dapat dirawat dan metastatik yang membawa mutasi PDGFRα D842V; (2) rawatan SM maju, termasuk SM agresif (ASM), Subtipe seperti SM (SM-AHN) dan leukemia sel mast (MCL) dengan tumor hematologi yang berkaitan.