Kelas baru ubat hipoglikemik imeglimin: mekanisme unik memberikan potensi yang tidak terhad, akan dilancarkan pada tahun 2021

Poxel SA adalah sebuah syarikat biofarmaseutikal yang beribu pejabat di Lyon, Perancis, khusus untuk pengembangan terapi inovatif untuk rawatan penyakit metabolik, termasuk diabetes jenis 2 dan steatohepatitis bukan alkohol (NASH). Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan hasil kajian dua fasa 3 (TIMES 2, TIMES 3) imeglimin ubat hipoglikemik oral baru dalam rawatan diabetes jenis 2 pada Mesyuarat Tahunan Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes (EASD) ke-56. Hasil kajian menunjukkan bahawa imeglimin mencapai titik akhir dan tujuan utama, dan menunjukkan keselamatan dan toleransi yang baik.

Imeglimin adalah ubat kelas pertama dengan mekanisme tindakan baru (MOA) yang mensasarkan bioenergetik mitokondria, yang dapat memperbaiki gangguan rembesan insulin dan kepekaan insulin, kedua-duanya adalah faktor utama yang membawa kepada diabetes jenis 2. Imeglimin mempunyai mekanisme tindakan ganda yang unik dan berpotensi untuk merawat diabetes jenis 2 dalam semua tahap model rawatan semasa. Ia boleh digunakan sebagai monoterapi atau sebagai tambahan untuk terapi hipoglikemik lain.

Pada bulan Ogos tahun ini, rakan kongsi Poxel&# 39, Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) mengemukakan Permohonan Dadah Baru (NDA) imeglimin di Jepun, yang diharapkan akan disetujui untuk pemasaran pada tahun 2021. Aplikasi ini berdasarkan data dari projek pembangunan klinikal Tahap III TIMES Projek ini merangkumi 3 kajian fasa III utama (TIMES1, TIMES2, TIMES3), yang melibatkan lebih daripada 1,100 pesakit di Jepun. Dalam kajian ini, dos imeglimin adalah 1000 mg, secara lisan dua kali sehari. Hasil kajian mengesahkan keberkesanan, keselamatan, dan toleransi imeglimin sebagai monoterapi, digabungkan dengan ubat hipoglikemik oral atau persediaan insulin yang dipasarkan, untuk merawat pesakit diabetes jenis 2 Jepun.

struktur kimia imeglimin (sumber gambar: Wikipedia)

—— Kajian TIME 2: Ini adalah kajian fasa 3 kumpulan terbuka, label terbuka, 52 minggu yang mendaftarkan 714 pesakit Jepun dengan diabetes jenis 2 untuk menilai keselamatan dan keberkesanan jangka panjang imeglimin. Dalam kajian ini, imeglimin diberikan secara oral (1000 mg, dua kali sehari) sebagai agen tunggal atau digabungkan dengan ubat hipoglikemik yang ada, termasuk perencat DPP-4, perencat SGLT2, dan ubat A biguanide, ubat sulfonylurea, glinida ubat, perencat α-glukosidase, ubat thiazolidine, dan agonis reseptor GLP1 suntikan.

Mesyuarat EASD melaporkan data terperinci mengenai kumpulan rawatan gabungan imeglimin dan ubat hipoglikemik oral lain. Hasil kajian menunjukkan bahawa pada akhir 52 minggu rawatan, perubahan dalam HbA1c dalam setiap kumpulan rawatan kombinasi dari awal adalah: DPP-4 inhibitor (-0,92%), thiazolidinedione (-0,88%), inhibitor Enzim α-glukosida (- 0.85%), gliclades (-0.70%), metformin (biguanide, -0.67%), perencat SGLT2 (-0.57%), sulfonylurea (-0.56%). Sebagai monoterapi dengan imeglimin, perubahan dari awal pada HbA1c adalah (-0,46%). Memandangkan perencat DPP-4 berada di posisi terdepan di pasar Jepun, dan sekitar 80% pesakit dengan diabetes tipe 2 menerima jenis rawatan ubat ini, keberkesanan luar biasa yang diperhatikan dalam penggunaan gabungan perencat imeglimin dan DPP-4 sangat terserlah.

Hasil kajian ini semakin memperkuat ciri imeglimin yang membezakan, menunjukkan bahawa imeglimin mempunyai mekanisme ganda untuk meningkatkan rembesan insulin dan meningkatkan kepekaan insulin, dan menunjukkan keberkesanan yang meningkat apabila digabungkan dengan ubat-ubatan dengan mekanisme tindakan pelengkap. Dalam kajian ini, imeglimin menunjukkan toleransi keselamatan yang baik dan sesuai dengan kajian sebelumnya.

--—TIMES 3 kajian: Ini adalah kajian rawak 16 minggu, double-blind, plasebo, terkawal dengan tempoh pengembangan label terbuka 36 minggu. Kajian itu merangkumi sejumlah 215 pesakit Jepun dengan diabetes jenis 2 yang menerima terapi insulin dengan kadar gula darah yang tidak terkawal, dan menilai keberkesanan dan keselamatan imeglimin yang digabungkan dengan insulin. Titik akhir utama kajian adalah perubahan dari awal dalam hemoglobin A1c glikosilasi (HbA1c) pada minggu ke-16 rawatan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa dalam fasa rawak terkawal plasebo double-blind, imeglimin yang digabungkan dengan terapi insulin menunjukkan kesan hipoglikemik yang ketara: pada minggu ke-16 rawatan, berbanding dengan kumpulan terapi insulin plasebo, {HbA1c dalam imeglimin + kumpulan terapi insulin jauh lebih rendah daripada baseline (HbA1c yang disesuaikan plasebo mempunyai perubahan rata-rata dari garis dasar -0.60%), dan data mempunyai perbezaan yang signifikan secara statistik (p< 0,0001),="" mencapai="" tahap="" primer="" titik="" akhir="">

Dalam tempoh pengembangan label terbuka, 208 pesakit yang menyelesaikan tempoh double-blind 16 minggu mendapat imeglimin oral (1000 mg, dua kali sehari) dan terapi insulin selama 36 minggu. Pada akhir tempoh pengembangan label terbuka, penurunan HbA1c yang diamati adalah: (1) Pesakit yang menerima imeglimin dan terapi insulin selama 52 minggu (imeglimin + terapi insulin selama 16 minggu, imeglimin + terapi insulin selama 36 minggu) berubah dari awal menjadi -0.64%; (2) Bagi pesakit yang menerima imeglimin dan insulin dalam 36 minggu terakhir (plasebo + insulin selama 16 minggu, imeglimin + insulin selama 36 minggu), perubahan dari awal adalah -0,54%.

Secara keseluruhan, imeglimin diperhatikan mempunyai keselamatan dan toleransi yang baik sepanjang 52 minggu. Selama 16 minggu pertama rawatan terkawal plasebo double-blind, kejadian kejadian buruk (TEAE) semasa rawatan adalah serupa dengan kumpulan plasebo. Dalam tempoh lanjutan 36 minggu, keselamatan dan toleransi sesuai dengan bahagian pertama percubaan. Tidak ada kejadian hipoglikemia yang serius, dan kebanyakan kejadian hipoglikemia dilaporkan ringan.

Imeglimin tergolong dalam kelas baru persediaan kimia oral yang dipanggil Glimins. Ini adalah produk calon pertama kelas ubat ini yang memasuki perkembangan klinikal. Ia mempunyai mekanisme tindakan yang unik, mensasarkan bioenergetik mitokondria, dan satu-satunya yang secara serentak dapat menargetkan ubat hipoglikemik oral yang berfungsi di ketiga organ utama (hati, otot, dan pankreas) untuk homeostasis glukosa.

Imeglimin terbukti dapat menurunkan gula darah dengan meningkatkan rembesan insulin, meningkatkan kepekaan insulin, dan menghambat glukoneogenesis. Mekanisme tindakan ini juga berpotensi untuk mencegah disfungsi endotel dan disfungsi diastolik, dan mempunyai kesan perlindungan terhadap kecacatan mikrovaskular dan makrovaskular yang disebabkan oleh diabetes. Selain itu, imeglimin juga berpotensi memberi kesan perlindungan terhadap kelangsungan hidup dan fungsi sel β.

Mekanisme tindakan unik ini memberi imeglimin potensi yang tidak terbatas untuk merawat diabetes jenis 2 di hampir semua peringkat model rawatan hipoglikemik semasa, termasuk sebagai monoterapi atau sebagai terapi tambahan untuk ubat hipoglikemik lain.

Poxel dan Sumitomo Pharmaceuticals menjalin kerjasama strategik pada Oktober 2017 untuk mengembangkan dan mengkomersialkan imeglimin untuk rawatan diabetes jenis 2 di Jepun, China, Korea Selatan dan 9 negara Asia Tenggara dan Asia Timur yang lain. Pada Februari 2018, Roivant Sciences dan Poxel menandatangani perjanjian $ 650 juta untuk mengembangkan dan mengkomersialkan imeglimin di pasaran di luar negara dan wilayah tersebut, termasuk Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah. Pada masa ini, Metavant Sciences dan Poxel, syarikat di bawah Roivant Sciences, merancang untuk melaksanakan projek klinikal Tahap III di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah.