Deucravacitinib Bristol-Myers Squibb dalam rawatan psoriasis 2 tahap 3 keberkesanan klinikal mengalahkan Amgen Otezla!

Bristol-Myers Squibb (BMS) baru-baru ini mengumumkan di 2021 American Academy of Dermatology Virtual Conference Experience (AAD VMX) penilaian ubat anti-radang baru deucravacitinib (BMS-986165) dalam rawatan pesakit dengan psoriasis plak sederhana hingga teruk. Hasil positif kajian Fasa 3 utama (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Deucravacitinib adalah perencat tirosin kinase 2 (TYK2) kelas pertama, oral, selektif dengan mekanisme unik untuk menghalang laluan interferon IL-12, IL-23, dan jenis 1. Ubat ini adalah perencat TYK2 pertama dan satu-satunya yang dinilai dalam penyelidikan klinikal untuk rawatan pelbagai penyakit yang disebabkan oleh imun.

Hasil yang diumumkan dalam pertemuan itu menunjukkan bahawa kedua-dua kajian mencapai titik akhir utama dan sekunder yang sama: disahkan bahawa deucravacitinib (6 mg, sekali sehari) dibandingkan dengan plasebo dan Otezla (apremilast, 30 mg, dua kali sehari) Keberkesanan yang ketara dan keunggulan, termasuk bahagian pesakit yang jauh lebih tinggi yang mencapai kawasan psoriasis dan peningkatan indeks keparahan sekurang-kurangnya 75% berbanding tahap awal (PASI75) berbanding plasebo dan Otezla pada minggu ke-16, penilaian keseluruhan doktor statik (sPGA)) Skornya lengkap atau penghapusan luka kulit yang hampir lengkap (sPGA 0/1). Berbanding dengan Otezla, jumlah pesakit yang lebih tinggi mencapai PASI75 dan sPGA 0/1 pada minggu ke-24 dan dikekalkan sehingga minggu ke 52. Dalam kajian ini, deucravacitinib selamat dan dapat diterima dengan baik.

April Armstrong, MD, profesor dermatologi di University of Southern California, mengatakan: “Dalam dua kajian utama ini, deucravacitinib lebih unggul daripada Otezla dalam beberapa titik akhir, termasuk daya tahan tindak balas dan petunjuk pemeliharaan. Ini menunjukkan bahawa perlunya rawatan sistemik, Keperluan untuk pilihan oral yang lebih baik untuk merawat pesakit dengan psoriasis plak sederhana hingga teruk, deucravacitinib berpotensi menjadi standard perawatan mulut baru. Oleh kerana banyak pesakit dengan psoriasis plak sederhana hingga teruk masih tidak mendapat rawatan yang mencukupi, atau bahkan tidak mendapat rawatan, jadi ini juga menggalakkan bahawa deucravacitinib meningkatkan gejala dan prognosis pesakit pada tahap yang lebih besar daripada Otezla."

Mary Beth Harler, MD, Ketua Pembangunan Imunologi dan Fibrosis di Bristol-Myers Squibb, mengatakan: "Hasil kedua-dua kajian tersebut telah mengesahkan bahawa deucravacitinib berpotensi menjadi pilihan rawatan oral bagi pasien dengan psoriasis. Kami percaya bahawa deucravacitinib terdapat dalam pelbagai penyakit yang disebabkan oleh imun. Dengan potensi besar, kami komited untuk memajukan projek pengembangan klinikal deucravacitinib yang luas. Pada masa ini, kami sedang berbincang dengan agensi pengawalseliaan dengan tujuan membawa terapi baru ini kepada pesakit yang sesuai secepat mungkin."

Otezla adalah ubat anti-radang oral Celgene, yang diperoleh Amgen dengan harga AS $ 13.4 bilion pada bulan Ogos 2019. Pada Januari 2019, Bristol-Myers Squibb (BMS) mengumumkan pengambilalihan Pangkalan Baru dengan harga AS $ 74 bilion. Sebagai sebahagian daripada tinjauan antitrust Suruhanjaya Perdagangan Persekutuan AS' FTC, Otezla terpaksa menjual dan Amgen mengambil alih. Otezla adalah perencat molekul kecil phosphodiesterase 4 (PDE4) selektif oral dan telah diluluskan untuk 3 petunjuk (psoriasis plak sederhana hingga teruk, arthritis psoriatik aktif, ulser oral berkaitan penyakit Behcet)) Pada masa itu, Otezla adalah satu-satunya terapi oral, bukan biologi untuk psoriasis dan arthritis psoriatik, dan satu-satunya ubat untuk merawat ulser mulut yang berkaitan dengan penyakit Behcet. Menurut laporan prestasi 2020 yang dikeluarkan oleh Amgen, Otezla mempunyai penjualan AS $ 2.195 bilion, menjadikannya ubat terlaris ketiga untuk Amgen.

Deucravacitinib adalah perencat TYK2 selektif oral baru yang dikembangkan oleh Bristol-Myers Squibb. Ia mempunyai mekanisme tindakan unik yang berbeza dengan perencat kinase lain. TYK2 adalah kinase isyarat intraselular yang memediasi transduksi isyarat IL-23, IL-12, dan IFN jenis I Sitokin ini adalah sitokin semula jadi yang terlibat dalam keradangan dan tindak balas imun. EvaluatePharma, sebuah organisasi penyelidikan pasaran farmasi, mengeluarkan laporan pada awal tahun ini yang meramalkan bahawa penjualan deucravacitinib pada tahun 2026 akan mencapai 2,21 bilion dolar AS.

Pada masa ini, deucravacitinib sedang dievaluasi untuk mengobati berbagai penyakit yang disebabkan oleh imun, termasuk psoriasis, arthritis psoriatik, lupus, dan penyakit radang usus. Selain POETYK PSO-1 dan POETYK PSO-2, Bristol-Myers Squibb juga menjalankan tiga kajian Fasa 3 yang lain mengenai deucravacitinib: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE440 ).

Struktur kimia deucravacitinib (sumber gambar: genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) dan POETYK PSO-2 (NCT03611751) adalah dua kajian fasa 3 global yang dilakukan pada pesakit dengan psoriasis plak sederhana hingga teruk untuk menilai relatif Untuk keselamatan dan keberkesanan plasebo dan Otezla (apremilast). Kedua-dua kajian adalah ujian multi-pusat, rawak, double-blind, masing-masing mendaftarkan 666 dan 1.020 pesakit, dan menilai deucravacitinib (6 mg, sekali sehari), plasebo dan Otezla (30 mg, dua kali sehari). Kajian POETYK PSO-2 juga mempunyai tempoh penarikan dan pengunduran secara rawak selepas 24 minggu.

Titik akhir utama kedua kajian adalah: pada minggu ke-16 rawatan, berbanding dengan kumpulan plasebo, bahagian pesakit dalam kumpulan rawatan deucravacitinib mencapai PASI75 dan sPGA 0/1. Titik akhir utama termasuk: pada minggu ke-16, bahagian pesakit yang mencapai PASI75 dan sPGA 0/1 dalam kumpulan rawatan deucravacitinib berbanding dengan kumpulan rawatan Otezla, dan petunjuk lain.

Hasil kajian menunjukkan bahawa kedua-dua kajian mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-16 rawatan, berbanding dengan kumpulan plasebo, jumlah pesakit yang lebih tinggi dalam kumpulan rawatan deucravacitinib mencapai PASI75 dan sPGA 0/1. Dalam dua kajian, masa kritikal Dari segi titik akhir, PASI75 dan sPGA 0/1 pada minggu ke-16 dan ke-24 digunakan untuk penilaian. Deucravacitinib menunjukkan pembersihan kulit yang lebih baik daripada Otezla. Deucravacitinib ditoleransi dengan baik, dan kadar penghentian kerana kejadian buruk (AE) rendah.

Data klinikal deucravacitinib

Hasilnya adalah:

—— Kadar tindak balas PASI75 dalam kajian POETYK PSO-1 dan POETYK PSO-2: (1) Pada minggu ke-16, 58.7% dan 53.6% pesakit dalam kumpulan rawatan deucravacitinib masing-masing mencapai tindak balas PASI75, dan 12.7% pada kumpulan plasebo , masing-masing. 9.4% dan kumpulan rawatan Otezla masing-masing 35.1% dan 40.2%. (2) Pada minggu ke-24, 69.0% dan 59.3% pesakit dalam kelompok perawatan deucravacitinib mencapai respons PASI75, dan masing-masing 38.1% dan 37.8% dalam kumpulan rawatan Otezla. (3) 82.5% dan 81.4% pesakit yang menerima rawatan deucravacitinib mencapai respon PASI75 pada minggu ke-24 dan terus menerima rawatan deucravacitinib, masing-masing, mempertahankan respons PASI75 pada minggu ke-52.

——Kadar tindak balas sPGA 0/1 dalam kajian POETYK PSO-1 dan POETYK PSO-2: (1) Pada minggu ke-16, 53.6% dan 50.3% kumpulan rawatan deucravacitinib mencapai tindak balas sPGA 0/1, Kumpulan plasebo adalah 7.2 %, 8.6%, kumpulan rawatan Otezla adalah 32.1%, 34.3%. (2) Pada minggu ke-24, 58.4% dan 50.4% pesakit dalam kelompok rawatan deucavacitinib masing-masing mencapai respon sPGA 0/1, dan masing-masing 31.0% dan 29.5% pada kumpulan rawatan Otezla.

-Deucravacitinib menunjukkan keberkesanan yang kuat berbanding dengan plasebo dan Otezla: termasuk keunggulan berbanding plasebo di titik akhir utama yang umum, dan lebih unggul daripada Otezla di titik akhir sekunder utama. Sebagai tambahan kepada indikator PASI75 dan sPGA 0/1, deucravacitinib lebih unggul daripada Otezla dalam beberapa titik akhir sekunder dari kedua-dua kajian tersebut, yang menunjukkan peningkatan yang signifikan dan signifikan secara klinikal dalam gejala beban gejala dan petunjuk kualiti hidup.

——Keselamatan dan toleransi: Dalam 2 kajian, deucravacitinib selamat dan boleh diterima dengan baik. Selepas rawatan selama 16 minggu, 2.9% kumpulan plasebo (n=419), 1.8% kumpulan deucravacitinib (n=842), dan 1.2% daripada kumpulan Otezla (n=422) mengalami kejadian buruk yang serius (SAE), masing-masing 3.8%, 2.4% dan 5.2% pesakit mengalami kejadian buruk (AE) yang menyebabkan pemberhentian ubat. Selepas 52 minggu rawatan, SAE selepas penyesuaian pendedahan (kejadian yang disesuaikan dengan pendedahan per 100 tahun pesakit [EAIR]) adalah 5.7 pada kumpulan plasebo, 5.7 pada kumpulan deucravacitinib, dan 4.0 pada kumpulan Otezla. Dalam jangka masa yang sama dari kedua-dua kajian, EAIR yang menyebabkan penghentian ubat adalah 9.4 pada kumpulan plasebo, 4.4 pada kumpulan deucravacitinib, dan 11.6 pada kumpulan Otezla. Tidak ada isyarat keselamatan baru yang diperhatikan pada minggu 16-52. Dalam dua kajian tersebut, kejadian tumor ganas, kejadian kardiovaskular buruk (MACE), tromboemboli vena (VTE), dan jangkitan serius adalah rendah, dan pada dasarnya ia sama pada kumpulan rawatan aktif. Dalam 52 minggu, tidak ada perubahan yang signifikan secara klinis pada sejumlah petunjuk makmal (termasuk anemia, sel darah, lipid darah dan enzim hati).