Empat elemen utama dan trend pembangunan pengembangan ubat ADC

Teknologi ADC (antibodi-ubat konjugasi) adalah untuk menghubungkan antibodi monoklonal dan molekul ubat bersama melalui penghubung, menggunakan penargetan khusus antibodi untuk mengangkut molekul ubat ke tisu sasaran, mengurangkan kesan sampingan toksik sistemik ubat, memperbaiki tetingkap rawatan ubat Memperluas potensi terapi antibodi [1]. Setelah ADC beredar dalam darah mengikat antigen sasaran, ia diinternalisasi oleh endositosis yang dimediasi oleh clathrin. Kompleks dalaman kemudian memasuki jalur endosom-lisosom, dan dalam kebanyakan kes, pertama kali diangkut ke endosom awal, dan kemudian ke lisosom. Persekitaran berasid dan enzim proteolitik menyebabkan degradasi lisosom yang mengandungi ADC, sehingga melepaskan ubat sitotoksik ke sitoplasma. Ubat sitotoksik yang dilepaskan kemudian mengalir keluar ke sitoplasma dan mendorong apoptosis melalui penyisipan DNA atau penghambatan sintesis mikrotubulus. Oleh itu, sasaran, antibodi, penghubung dan muatan sitotoksik yang betul telah menjadi empat faktor utama yang mempengaruhi ubat ADC.

1. Inti empat elemen ubat ADC

1.1 Pemilihan sasaran yang betul

Pembangunan ADC yang berjaya bergantung pada pengikatan antibodi spesifik terhadap antigen sasaran. Sasaran ADC yang ideal adalah ekspresi tinggi pada permukaan sel tumor, ekspresi rendah atau tidak ada ekspresi pada tisu normal, atau sekurang-kurangnya terhad pada tisu tertentu, seperti CD138, 5T4, mesothelin, leukemia dan CD37. Sasaran yang dinyatakan dalam tisu normal akan memakan ubat ADC, yang tidak hanya membawa kepada GG;&di luar sasaran; kesan toksik, tetapi juga mengurangkan dos ADC yang diperkaya dalam tisu barah dan mengurangkan tetingkap rawatan ubat ADC.

Aktiviti ADC yang berkesan berkaitan dengan bilangan antigen di permukaan sel. Kajian menunjukkan bahawa untuk mencapai aktiviti ADC yang berkesan, sekurang-kurangnya 104 antigen diperlukan di permukaan sel untuk memastikan bahawa dos ubat sitotoksik yang mematikan dihantar ke dalam sel. Oleh kerana bilangan antigen yang terhad di permukaan sel tumor (jumlah purata antigen setiap permukaan sel adalah sekitar 5,000 hingga 106), dan kebanyakan ubat ADC tahap klinikal mempunyai DAR rata-rata 3,5 hingga 4, jadi ubat ADC dihantar ke sel tumor. Sangat sedikit. Ini juga dianggap sebagai salah satu sebab utama kegagalan klinikal ADC yang digabungkan dengan ubat sitotoksik konvensional seperti methotrexate, paclitaxel dan antibiotik anthracycline.

Selain kekhususan dan ekspresi yang mencukupi, antigen sasaran yang optimum juga harus menyebabkan internalisasi ADC yang berkesan. Pengikatan antibodi ke permukaan antigen sel sasaran dapat mencetuskan jalan internalisasi kompleks antibodi-antigen ke dalam sel, sehingga dapat mencapai pemberian ubat secara intraselular.

Pada masa ini, antigen pembezaan permukaan leukosit adalah sasaran ADC pertama yang digunakan secara meluas. Pada masa ini, 20 ubat ADC dalam tahap pengembangan klinikal mempunyai 10 sasaran (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) pada permukaan antigen leukosit. Banyak ubat ADC menargetkan antigen permukaan leukosit secara besar-besaran kerana antigen ini sangat dinyatakan dalam tisu tumor, tidak dinyatakan dalam tisu hematopoietik normal, atau dinyatakan pada tahap yang sangat rendah.

Sebagai tambahan, beberapa molekul reseptor permukaan pepejal tumor secara beransur-ansur didapati sebagai sasaran ADC klinikal yang sesuai, seperti PSMA pada kanser prostat, reseptor faktor pertumbuhan epidermis EGFR dan tisu ovari nektin 4 dan ubat ADC lain telah memasuki Fasa II klinikal. Kadcyla diluluskan oleh FDA pada tahun 2013 dengan sasaran HER2. Pada tahun 2019, Padcev yang diluluskan oleh FDA dengan sasaran NECTIN4 adalah sasaran ubat ADC kedua yang diluluskan untuk rawatan tumor pepejal.

1.2 Pemilihan antibodi

Kekhususan tinggi molekul antibodi adalah syarat asas untuk mencapai keberkesanan ubat ADC, sehingga dapat memusatkan agen sitotoksik di tempat tumor. Mengandalkan antibodi spesifik tinggi, selain menghindari ketoksikan pada sel yang sihat, antibodi yang kurang mempunyai kekhususan tumor dapat dihilangkan oleh sistem peredaran darah, menyebabkan ubat ADC menjadi GG; 'menguraikan GG'; sebelum mencapai tisu tumor. Atas sebab ini, ubat sitotoksik biasanya melekat pada bahagian Fc atau kawasan tetap mAb untuk mengelakkan pengesanan dan pengikatan antigen.

Kerana molekul antibodi 150kDa ini tidak hanya mengandungi banyak tempat semula jadi untuk konjugasi, tetapi juga dapat diubah suai untuk tempat reaksi lain, semua antibodi ADC saat ini adalah molekul IgG. Kelebihan molekul IgG adalah pertaliannya yang tinggi untuk antigen sasaran dan jangka hayat yang lebih lama dalam darah, yang menyebabkan peningkatan pengumpulan di tempat tumor. Berbanding dengan molekul IgG yang lain, IgG1 dan IgG3 mempunyai sitotoksisiti yang bergantung pada antibodi (ADCC) dan sitotoksisiti yang bergantung pada pelengkap (CDC), tetapi kerana IgG3 mempunyai jangka hayat yang lebih pendek, ini bukanlah pilihan yang sesuai untuk ubat ADC. Selain itu, dibandingkan dengan IgG2 dan IgG4, engsel yang dibentuk oleh IgG1 dalam sel mudah dikurangkan, jadi sukar untuk menghasilkan ubat ADC berdasarkan pengeluaran sistein. Oleh itu, kerana IgG1 mempunyai ADCC dan CDC yang agak kuat, jangka hayat yang panjang, dan pengeluaran yang mudah, kebanyakan ubat ADC kini dibina menggunakan perancah IgG1 [3].

Imunogenik ADC adalah salah satu penentu utama separuh hayat yang beredar. ADC awal menggunakan antibodi monoklonal tikus untuk menyebabkan tindak balas imun akut (HAMA) yang kuat di tubuh manusia. Pada masa ini, kebanyakan ADC menggunakan antibodi manusia atau antibodi sepenuhnya manusia.

Secara amnya, mAb yang sesuai untuk seni bina ADC mestilah molekul IgG1 yang berperikemanusiaan atau sepenuhnya manusia yang dapat secara selektif mengikat sel-sel tumor tanpa tindak balas silang dengan sel yang sihat. Di samping itu, internalisasi ADC mungkin merupakan faktor penting dan bukannya faktor mutlak untuk rawatan yang berjaya.

1.3 Pemilihan molekul toksin (Muatan)

Molekul toksin adalah faktor utama kejayaan pembangunan ubat ADC. Hanya sebahagian kecil antibodi yang disuntik ke dalam tubuh yang terkumpul dalam tisu tumor pepejal, jadi yang pertama adalah mempunyai molekul toksik sub-nanomolar (nilai IC50 0,01-0.1nM). Beban gaji yang sesuai. Sebagai tambahan, molekul toksik mesti mempunyai kumpulan berfungsi yang sesuai yang boleh digabungkan, mempunyai sitotoksisitas yang kuat, hidrofobik, dan sangat stabil dalam keadaan fisiologi.

Molekul toksik yang kini digunakan untuk pengembangan ubat ADC dapat dibahagikan kepada dua kategori: perencat mikrotubulus dan agen merosakkan DNA, dan molekul kecil lain seperti α-amanitin (perencat RNA polimerase II selektif) juga sedang dikaji [12]. Yang pertama diwakili oleh MMAE dan MMAF (ubat bebas IC50: 10-11-10-9M) dari Seattle's Genetics dan DM1 dan DM4 (ubat bebas IC50: 10-11-10-9M) yang dikembangkan oleh ImmunoGen's. Yang terakhir ini diwakili oleh Calichemicin, duocarmycins, dan Spirogen's PBD (ubat percuma IC50< 10-9m).="" toksin="" ini="" mempunyai="" ubat="" adc="" yang="" sesuai="" untuk="" diterokai="" dan="" dikembangkan="" pada="" peringkat="" klinikal.="" banyak="" syarikat="" juga="" mengembangkan="" muatan="" mereka="" sendiri,="" seperti="" sains="" perubatan="" nerviano,="" mersanatherapeutics="" dan="" syarikat="">

1.4 Pemilihan Linker

Walaupun penting untuk memilih antibodi dan muatan tertentu mengikut jenis sel tumor, dari segi farmakokinetik, farmakologi, dan tingkap terapi, pemilihan penghubung yang sesuai untuk mengekang antibodi dan muatan adalah kunci kejayaan ADC. Penghubung yang ideal Syarat-syarat berikut mesti dipenuhi: (1) Alat penghubung perlu stabil dalam sistem peredaran darah, dan dengan cepat dapat melepaskan muatan aktif ketika berada di atau dekat sel-sel tumor. Ketidakstabilan penghubung akan menyebabkan pelepasan muatan pramatang, mengakibatkan tisu normal. Kerosakan sel. Terdapat juga kajian klinikal yang menunjukkan bahawa kestabilan alkaloid baldu ADC berkaitan terbalik dengan tindak balas buruk. Oleh itu, untuk gabungan antibodi, tisu tumor dan muatan, sangat penting untuk menentukan penghubung dengan kestabilan terbaik. (2) Setelah ADC dimasukkan ke dalam tisu tumor sasaran, penghubung perlu memiliki kemampuan untuk cepat membelah dan melepaskan molekul toksik. (3) Hidrofobik juga merupakan ciri penting yang dipertimbangkan oleh penghubung. Kumpulan penghubung hidrofobik dan muatan hidrofobik biasanya mendorong pengumpulan molekul kecil ADC, sehingga menyebabkan kekebalan.

Linkers kini terbahagi kepada dua kategori: satu adalah linker yang dapat dipecah (linker asid-labile, linker protease cleavable, disulfide linkers), jenis utama ubat ADC; yang lain adalah penghubung yang tidak dapat dipecah, dan perbezaannya adalah sama ada ia akan berada di dalamnya akan terdegradasi di dalam sel.

Penghubung yang dapat dipotong dirancang untuk memanfaatkan perbezaan persekitaran sistem darah dan sel-sel tumor. Sebagai contoh, penghubung sensitif asid biasanya sangat stabil dalam darah, tetapi tidak stabil dalam lisosom dengan pH rendah dan cepat merosot, melepaskan molekul toksik aktif bebas (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Begitu juga, penghubung yang dapat diputuskan protease yang sensitif terhadap protease stabil dalam darah, tetapi dalam lisosom yang kaya dengan protease (mengenali urutan protein spesifiknya), mereka cepat dibelah untuk melepaskan molekul toksik aktif, sama seperti Val-Cit. cathepsins (Adcetris (brentuximab vedotin)). Alat penghubung silang disulfida yang dirancang menggunakan ungkapan tahap tinggi glutathione berkurang intraselular, dan ikatan disulfida yang berkurang melepaskan molekul toksik (IMGN-901 (anti-CD56-maytansin)) di dalam sel.

Alat penghubung yang tidak dapat dileraikan terdiri daripada ikatan stabil yang tahan terhadap penurunan protein dan sangat stabil dalam darah. Ia bergantung pada komponen antibodi ADC untuk benar-benar terdegradasi oleh sitoplasma dan protease lisosom, dan akhirnya melepaskan muatan yang berkaitan dengan residu asid amino yang berasal dari antibodi yang terdegradasi untuk membunuh sel-sel Kanser (misalnya ado-trastuzumab emtansine, T-DM1, atau Kadcyla). Pada masa yang sama, ubat ADC yang tidak dapat memecah penghubung tidak dapat dilepaskan secara ekstraselular, dan tidak dapat membunuh sel barah berdekatan dengan GG; kesan sampingan GG;

Sudah tentu, pilihan jenis penghubung berkait rapat dengan pemilihan sasaran. Di antara ubat ADC dengan penghubung yang dapat dibelah, sasarannya adalah antigen sel B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), yang telah terbukti sangat berkesan secara in vivo. Sebaliknya, dalam ubat ADC dengan penghubung yang tidak dapat dielakkan, sasaran yang disahkan di endositosis in vivo dan diangkut dengan cepat ke lisosom termasuk CD22 dan CD79b.

Ini adalah tujuan utama Linker untuk memastikan pelepasan ubat bebas secara spesifik dalam sel-sel tumor, dan kawalan ketoksikan ubat juga sangat penting. Pada akhirnya, analisis kes demi kes diperlukan untuk memutuskan bagaimana memilih pemaut, sasaran, dan molekul racun yang sesuai untuk mengimbangkan keberkesanan dan ketoksikan ubat ADC secara optimum.

2. Sejarah perkembangan ubat ADC melihat perubahan empat elemen teras

Perkembangan ubat onkologi dapat ditelusuri sejak pertengahan abad kedua puluh. Didapati bahawa mustard nitrogen memusnahkan sumsum tulang individu dan tisu limfoid dengan mensasarkan sel-sel kanser yang membahagi dengan cepat. Ubat-ubatan tersebut termasuk asid folik dan analog purin (methotrexate dan 6-mercaptopurine), perencat / penggalak polimerisasi mikrotubulus (vinca alkaloid dan taksana) dan pemusnah DNA (anthracyclines dan nitrogen) Mustard) [2]. Oleh kerana ubat-ubatan rawatan barah awal tidak hanya mensasarkan sel barah tetapi juga mempunyai kesan membunuh pada semua sel yang membahagi di dalam tubuh, yang membawa kepada kesan sampingan yang serius pada pesakit, ini sangat membatasi dos ubat dan indeks terapi ubat (maksimum boleh diterima dos / dos efektif minimum) sangat rendah, tetingkap rawatannya sempit. Ubat ADC memungkinkan penyebaran sebatian toksik secara selektif ke sel barah tertentu.

2.1 Ubat ADC generasi pertama

Di antara ubat ADC generasi pertama, ubat antitumor seperti mitomycin C, idarubicin, anthracyclines, N-asetil melphalan, doxorubicin, alkincid vinca, dan methotrexate terutamanya melalui alat penghubung (amide atau succinimide) yang tidak dapat dipotong digabungkan dengan monoklonal tetikus antibodi.

Pada tahun 2000, FDA AS meluluskan ubat konjugasi antibodi pertama Gemtuzumab Ozogamicin (nama dagang Mylotarg, Wyeth, anak syarikat Pfizer). Sasarannya adalah CD33. Gemtuzumab Ozogamicin terdiri daripada tiga bahagian: 1) Antibodi monoklonal IgG4 kappa yang dikombinasikan semula Gemtuzumab; 2) Sitotoksik N-asetil gamma calicheamicin; 3) Jenis pembelahan asid yang terdiri daripada 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic acid (AcBut) dan 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) Molekul Fungsional Linker. Molekul Linker secara kovalen menghubungkan kalicheamicin ke antibodi monoklonal, dan nisbah antibodi ubat-ubatan ADR rata-rata 2 hingga 3. Setelah di endositosis oleh sel sasaran, ubat melepaskan calicheamicin dengan menghidrolisis penghubung, menyebabkan kerosakan DNA untai dua, yang mengakibatkan penangkapan kitaran sel dan apoptosis. Ubat ini digunakan untuk merawat leukemia myeloid akut positif CD33.

Kemudian, didapati bahawa Gemtuzumab Ozogamicin tidak mempunyai kelebihan klinikal yang signifikan berbanding dengan ubat-ubatan anti-kanser lain, dan mempunyai ketoksikan hati yang teruk. Pada tahun 2010, 10 tahun setelah penyenaraian Gemtuzumab Ozogamicin, pihaknya mengambil inisiatif untuk menarik diri dari pasaran. Kekurangan rawatan berpotensi Gemtuzumab Ozogamicin termasuk ketidakstabilan penghubung, melepaskan 50% ubat kimia dalam masa kira-kira 48 jam; calicheamicin dalam ubat sangat hidrofobik, kadar pengikatan dengan antibodi monoklonal adalah 50%, ketoksikannya tinggi, CMC Buruk. Di samping itu, terdapat kajian yang menunjukkan bahawa antibodi monoklonal Gemtuzumab dapat dibersihkan dari sel dengan pam efflux (MDR1 dan MRP1), dan tidak mempunyai kesan klinikal yang signifikan dibandingkan dengan ubat-ubatan anti-kanser lain.

2.2 Ubat ADC generasi kedua

Setelah hampir 10 tahun perkembangan pesat ubat antibodi monoklonal, dan ubat molekul kecil anti-barah yang lebih berkesan telah ditemui (100-1000 kali). Ubat ADC generasi kedua mempunyai sifat CMC yang lebih baik daripada ubat ADC generasi pertama. Wakil ubat generasi kedua termasuk Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Walau bagaimanapun, ubat generasi kedua mempunyai jendela terapi yang sempit. Sebab utamanya adalah kerana mereka mempunyai ketoksikan di luar sasaran yang rendah dan bersaing dengan antibodi ubat molekul kecil yang tidak mengikat untuk sasaran tumor. Generasi kedua mempunyai nisbah antibodi ubat yang berbeza (DAR) 0-8. Biasanya DAR melebihi 4, ia akan menunjukkan toleransi rendah, kecekapan pelepasan plasma tinggi dan keberkesanan rendah in vivo [3]. Sebagai contoh, Brentuximab vedotin adalah 4, Ado-trastuzumab emtansine adalah 3.5, dan Inotuzumab Ozogamicin adalah 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (nama dagang Adcetris) dikembangkan bersama oleh Seattle Genetics and Millennium (anak syarikat Takeda Pharmaceuticals), dan diluluskan oleh FDA AS pada bulan Ogos 2011. Sasarannya adalah CD30, yang terdiri daripada tiga bahagian: 1) CD30 yang mensasarkan chimerism Jenis antibodi monoklonal IgG1 kappa Brentuximab; 2) perencat mikrotubulus MMAE (monomethyl auristatin E); 3) molekul penghubung jenis pembelahan protease maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). Linker secara kovalen memasangkan MMAE dengan antibodi monoklonal melalui residu sistein, dan nisbah ubat-ke-antibodi DAR rata-rata 3 hingga 5. Setelah Brentuximab vedotin diinternalisasi oleh sel sasaran, MMAE yang dibelah oleh protease dapat mengikat tubulin dan memusnahkan sel&# 39 Jaringan mikrotubulus, yang menyebabkan penangkapan dan apoptosis kitaran sel. Petunjuknya adalah limfoma Hodgkin&# 39, limfoma sel besar anaplastik sistemik, limfoma sel mantel dan fungoides mycosis.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansine (nama dagang Kadcyla) dikembangkan oleh Genentech (anak syarikat Roche), dan telah diluluskan oleh FDA AS pada Februari 2013. Sasarannya adalah HER2, yang terdiri daripada tiga bahagian: 1) Trastuzumab mensasarkan HER2 Anti; 2) MCC penghubung thioether stabil (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate); 3) Microtubule inhibitor DM1 dari jenis turunan maytansine. Kompleks MCC-DM1 disebut emtansine. Nisbah purata antibodi ubat DAR adalah 3.5. Ado-trastuzumab emtansine mendorong penangkapan kitaran sel dan apoptosis dengan menghalang laluan isyarat HER2 dan memusnahkan rangkaian mikrotubulus. Petunjuknya adalah barah payudara metastatik yang positif HER2 dan telah menerima sekurang-kurangnya trastuzumab dan taksana sahaja atau bersama.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (nama dagang Besponsa) dikembangkan bersama oleh Pfizer dan USB. Ia diluluskan oleh Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA) pada bulan Jun 2017 dan telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan Ogos 2017. Sasarannya adalah CD22, yang terdiri daripada tiga bahagian Komposisi: 1) Antibodi monoklonal IgG4 kappa yang dikombinasikan semula Inotuzumab; 2) N-asetil-gamma-calicheamicin yang boleh menyebabkan kerosakan DNA untai ganda intraselular; 3) Molekul penghubung yang tidak dapat dipecahkan asid, yang merupakan kondensat yang terbentuk oleh asid 4- (4-asetilfenoksi) -butanoik (AcBut) dan 3-metil-3-mercaptobutanehidrazida (juga dikenali sebagai dimetilhidrazida). Molekul penghubung menghubungkan beban N-asetil-γ-calicheamicin ke antibodi monoklonal. Muatan purata setiap antibodi monoklonal adalah 6 dan julat pengedarannya adalah 2 hingga 8. Apabila Inotuzumab Ozogamicin mengikat antigen CD22 pada sel B, ia dimasukkan ke dalam sel, dan agen sitotoksik dilepaskan untuk memusnahkan sel. Petunjuknya adalah monoterapi untuk rawatan penderita kambuh sel-sel positif CD22 positif B22 sel leukemia limfoblastik akut (SEMUA), sesuai untuk pesakit yang telah menerima sekurang-kurangnya satu kegagalan perencat tirosin kinase (TKI) -cuk prekursor leukemia limfoblastik akut (SEMUA) yang positif kromosom Philadelphia (Ph +).

2.3 Ubat ADC generasi ketiga

Kunci untuk ubat generasi ketiga adalah pengikatan khusus lokasi, yang dapat memastikan ubat konjugasi antibodi dengan DAR yang jelas. Di samping itu, pengoptimuman antibodi, penghubung, dan ubat molekul kecil dapat meningkatkan kesan terapi ubat ADC dengan ketara. Ubat perwakilan adalah Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Melalui pengikatan khusus ubat molekul kecil dengan antibodi monoklonal, pengembangan ubat konjugasi antibodi dengan nilai DAR 2 atau 4 tidak meningkatkan ketoksikan ubat dan antibodi monoklonal yang tidak terikat, peningkatan kestabilan ubat dan farmakokinetik aktiviti dadah dan aktiviti mengikat sel dengan tahap antigen yang lebih rendah.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (nama dagang, Polivy) telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan Jun 2019. Pada asalnya dikembangkan oleh Genentech (anak syarikat Roche) dan Seattle Genetics. Kemudian, Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) diberi kebenaran penyelidikan dan pengembangan ubat. Sasarannya adalah CD79b, yang terdiri daripada tiga bahagian: 1) antibodi monoklonal IgG1 kapppa yang dikombinasikan semula manusia Polatuzumab yang menyasarkan CD79b; 2) penghubung mc-val-cit-PABC (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl); 3) Ubat molekul kecil MMAE (monomethyl auristatin E). Antibodi dan MMAE digabungkan secara kovalen ke sistein melalui Linker. Rata-rata DAR adalah 3 ~ 4. Ia disetujui untuk digunakan bersama dengan bendamustine dan rituximab untuk rawatan penyebaran refraktori. Pesakit dewasa dengan limfoma sel-B.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (nama dagang, Padcev) dikembangkan bersama oleh Agensys (anak syarikat Astellas) dan Seattle Genetics, dan telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan Disember 2019 untuk disenaraikan. Sasarannya adalah NECTIN4, Enfortumab vedotin terdiri daripada tiga bahagian: 1) IgG1 kappa monoklonal antibodi enfortumab rekombinan sepenuhnya manusia; 2) Molekul mc-val-cit-PABC Linker yang dapat dipecah, iaitu maleimidocaproyl-valyl -citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl type; 3) Ubat molekul kecil MMAE, monomethyl auristatin E. MMAE digabungkan dengan sistein antibodi monoklonal melalui Linker, dan nisbah purata ubat terhadap antibodi monoklonal DAR adalah 3.8: 1. Ia disetujui untuk pesakit dewasa yang sebelumnya telah menerima PD- Inhibitor 1 atau PD-L1 dan kemoterapi yang mengandungi platinum untuk karsinoma urothelial maju atau metastatik.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (nama dagang, Enhertu) telah diluluskan oleh FDA AS pada bulan Disember 2019 dan dikembangkan oleh Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan adalah ubat konjugasi antibodi yang mensasarkan HER2 dan terdiri daripada tiga bahagian: 1) trombuzumab antibodi monoklonal anti-HER2 jenis IgG1 kappa yang dikombinasikan semula; 2) Cathepsin B tetrapeptida GGFG molekul jenis Linker yang boleh dibelah; 3) Derivatif camptothecin dengan muatan perencatan topoisomerase I. Muatan digabungkan dengan sistein antibodi monoklonal melalui penghubung, dengan nilai rata-rata DAR 8. Diluluskan untuk rawatan pesakit dewasa dengan barah payudara HER2-positif yang tidak dapat dirawat atau metastatik yang sebelumnya telah menerima sekurang-kurangnya dua terapi anti-HER2 .