Inhibitor faktor B pelengkap pertama Novartis LNP023 untuk merawat hemoglobinuria nokturnal paroxysmal (PNH) menunjukkan keberkesanan yang kuat!

Novartis baru-baru ini mengumumkan data baru dari kajian klinikal Fasa II (NCT03439839) LNP023 untuk rawatan hemoglobinuria nokturnal paroxysmal (PNH) pada mesyuarat tahunan dalam talian Persatuan Eropah untuk Pemindahan Darah dan Sumsum (EBMT) pada tahun 2020. LNP023 adalah yang pertama perencat oral, kuat, selektif, faktor pelengkap B (FB) PNH adalah penyakit darah yang jarang mengancam nyawa yang dicirikan oleh hemolisis, trombosis, dan fungsi sumsum tulang yang disebabkan oleh pelengkap, yang membawa kepada gejala yang melemahkan, yang dapat mempengaruhi kualiti hidup pesakit dengan serius.

Hasil yang diumumkan dalam pertemuan itu menunjukkan bahawa walaupun mendapat rawatan pelengkap C5, Soliris (eculizumab) tetapi masih aktif hemolisis, anemia, dan transfusi sel darah merah pada pesakit PNH, LNP023 sebagai terapi tambahan kepada Soliris dengan ketara meningkatkan tindak balas hematologi dan meningkat Tahap hemoglobin. Berhenti menggunakan Soliris dan terus gunakan LNP023 sebagai monoterapi, 7 daripada 10 pesakit mengekalkan tahap hemoglobin, biomarker aktiviti penyakit tidak bertambah buruk, dan tidak ada tanda-tanda atau gejala hemolisis terobosan.

Ospedale Moscati, penyiasat utama kajian dan seorang profesor dan ketua Jabatan Hematologi dan BMT di Federico II University of Naples, Itali, mengatakan: "Kajian ini menunjukkan bahawa walaupun menerima ubat antikomplementasi perawatan standard, pesakit dengan PNH yang masih anemia dan bergantung pada pemindahan darah Di China, rawatan LNP023 oral dapat mengelakkan perjalanan darah dan memberikan manfaat klinikal yang bermakna. Data-data ini dengan jelas menunjukkan bahawa LNP023 dapat mengawal mekanisme hemolisis penyakit ini dan berpotensi untuk mengubah cara rawatan PNH."

John Tsai, Ketua Pembangunan Dadah Global dan Ketua Pegawai Perubatan Novartis, mengatakan:" Hasil positif tahap II ini menjanjikan dan membuka jalan untuk penilaian lebih lanjut mengenai LNP023 oral sebagai potensi monoterapi dan standard penjagaan PNH. Kami akan terus berada di sini. Kembangkan LNP023 dalam tiga penyakit, dan terokai penerapannya dalam rangkaian penyakit lain yang berkaitan dengan sistem pelengkap."

Struktur kimia LNP023 (sumber gambar: medchemexpress.com)

LNP023 adalah perencat faktor pelengkap B (FB) kelas pertama, oral, kuat, selektif, yang dapat mengikat faktor pelengkap manusia B secara langsung, terbalik, dan dengan pertalian tinggi. Faktor pelengkap B adalah sebahagian daripada pintasan pelengkap sistem imun manusia. Pada masa ini, LNP023 sedang dalam pengembangan klinikal untuk rawatan PNH dan pelbagai penyakit buah pinggang yang terlibat dalam sistem pelengkap dan mempunyai keperluan yang tidak terpenuhi, termasuk nefropati IgA, glomerulopati komplemen 3 (C3G), sindrom uremik hemolitik atipikal, nefropati membran .

Di PNH, LNP023 bertindak di hulu jalur terminal C5, yang tidak hanya mencegah hemolisis intravaskular, tetapi juga mencegah hemolisis ekstravaskular. Dengan mensasarkan patofisiologi intrinsik, LNP023 mungkin mempunyai kelebihan terapi berbanding standard perawatan semasa. Pada masa ini, Novartis juga melakukan kajian fasa II yang lain (NCT03896152) untuk menilai LNP023 sebagai monoterapi bagi pesakit PNH yang belum menerima perencat C5 (anti-C5 naif), dan merancang untuk memulakan fasa III akhir tahun ini. kajiannya. Di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah, LNH023 diberikan Orphan Drug Designation (ODD) untuk rawatan PNH dan C3G.

Melengkapkan sasaran modulasi rawatan cascade-PNH pengaktifan (gambar dari literatur: PMC6060635)

Kajian Tahap II (NCT03439839) yang diumumkan dalam pertemuan ini adalah percubaan 2-kohort berturutan, berlabel terbuka, berurutan, yang bertujuan untuk menilai kesan LNP023 terhadap rawatan perencat pelengkap C5 Soliris (eculizumab) tetapi masih aktif hemolisis dan keperluan Keselamatan, keberkesanan, toleransi dan farmakokinetik / farmakodinamik pada pesakit PNH dengan transfusi sel darah merah (kohort 1: n=10). Tujuan utama kajian ini adalah untuk menilai kesan penambahan LNP023 pada rawatan standard (Soliris) pada minggu ke-13 terhadap pengurangan hemolisis. Dalam kajian ini, setelah 13 minggu menjalani rawatan LNP023, pesakit dapat memasuki jangka masa pengembangan kajian jangka panjang, yang meliputi kemungkinan mengubah atau menghentikan rawatan Soliris berdasarkan penilaian penyelidik'

Data yang dikeluarkan pada pertemuan tersebut menunjukkan bahawa pada pasien PNH yang masih aktif hemolisis walaupun menerima rawatan Soliris, rawatan LNP023 meningkatkan tindak balas hematologi dan biomarker aktiviti penyakit. Menambah LNP023 untuk rawatan Soliris menghasilkan penurunan yang signifikan dalam dehidrogenase laktat (LDH, biomarker hemolisis intravaskular) dan peningkatan yang signifikan dalam hemoglobin (Hb).

Berbanding dengan nilai asas Soliris sahaja, LNP023 meningkatkan tahap Hb sebanyak 2.87 g / dL (p< 0.001).="" kecuali="" untuk="" 2="" pesakit,="" pesakit="" yang="" tinggal="" (80%)="" mencapai="" tahap="" hb="" ≥12="" g="" dl="" tanpa="" pemindahan="" darah.="" sebelum="" rawatan="" lnp023,="" semua="" pesakit="" memerlukan="" transfusi="" sel="" darah="">

Setakat ini, setelah sekurang-kurangnya 6 bulan rawatan tambahan dengan LNP023 stabil, menurut penilaian penyiasat&# 39, 7 pesakit (70%) telah berhenti menggunakan Soliris dan terus menggunakan LNP023 sebagai satu rawatan. Yang penting, tahap hemoglobin (Hb) semua pesakit yang menerima monoterapi LNP023 tetap tidak berubah, biomarker aktiviti penyakit tidak berubah, dan tidak ada tanda-tanda atau gejala hemolisis terobosan.

LNP023 juga menunjukkan keselamatan dan toleransi yang baik, tanpa jangkitan yang berkaitan dengan rawatan serius atau kejadian tromboemboli. Selepas tarikh akhir untuk data yang diberikan, seorang peserta yang mengalami limfopenia teruk pada awal kajian menghentikan rawatan kerana penyakit sampingan serius (AE) penyakit limfoproliferatif. Kejadian buruk yang paling biasa adalah sakit kepala, insomnia, rhinitis dan rhinorrhea.