GlaxoSmithKline Blenrep telah diluluskan oleh Kesatuan Eropah untuk merawat pelbagai myeloma kambuh / refraktori

GlaxoSmithKline (GSK) baru-baru ini mengumumkan bahawa Suruhanjaya Eropah (EC) telah meluluskan Blenrep (belantamab mafodotin, GSK2857916), yang merupakan konjugat ubat antibodi (ADC) yang mensasarkan antigen pematangan sel B (BCMA) Petunjuknya adalah: sebagai monoterapi, ia digunakan untuk merawat sekurang-kurangnya 4 jenis terapi sebelumnya, dan penyakit ini bersifat refraktori kepada sekurang-kurangnya satu perencat proteasom / imunomodulator / antibodi monoklonal CD38, Pesakit dewasa dengan myeloma multipel kambuh atau refraktori (R / R MM) yang telah terbukti penyakit perkembangan dalam rawatan terakhir.

Pada awal bulan Ogos tahun ini, Blenrep memperoleh persetujuan dipercepat dari FDA AS melalui proses tinjauan keutamaan, dengan petunjuk yang sama seperti di atas. Menurut data kadar tindak balas tumor, petunjuk ini disetujui melalui proses kelulusan yang dipercepat. Kelulusan berterusan untuk petunjuk ini akan bergantung pada pengesahan dan keterangan manfaat klinikal dalam ujian pengesahan.

Perlu disebutkan bahawa Blenrep adalah terapi sasaran BCMA pertama yang diluluskan di dunia. Ini adalah terapi anti-BCMA berperikemanusiaan kelas pertama, sesuai untuk mereka yang menerima standard penjagaan semasa tetapi telah maju. Daripada pesakit. Blenrep menggunakan pelbagai mekanisme tindakan untuk mensasarkan BCMA, protein permukaan sel yang memainkan peranan penting dalam kelangsungan hidup sel plasma dan dinyatakan pada beberapa sel myeloma.

Walaupun kemajuan telah dicapai dalam rawatan klinikal, multiple myeloma (MM) masih merupakan penyakit yang tidak dapat disembuhkan dan menghancurkan. Pesakit terus menghadapi rawatan kitaran, dan setiap berulang akan memburukkan lagi prognosis.

Blenrep adalah terapi anti-BCMA yang pertama kali diluluskan oleh&# 39. Ia mempunyai mekanisme tindakan baru dan mewakili kaedah rawatan baru. Apabila pesakit berhenti bertindak balas terhadap terapi standard lain, mereka boleh beralih ke rawatan Blenrep. Ubat ini berpotensi Mengubah pilihan rawatan klinikal semasa untuk pesakit dengan myeloma kambuh atau refraktori terhad. Di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah, Blenrep masing-masing dianugerahkan Breakthrough Drug Designation (BTD) dan Priority Drug Designation (PRIME), dan merupakan persiapan yang disasarkan BCMA pertama yang dianugerahkan BTD dan PRIME.

Dr. Hal Barron, Ketua Pegawai Ilmiah dan Presiden RGG, D, GlaxoSmithKline, berkata:" Persetujuan Blenrep menandakan langkah penting untuk pesakit Eropah, di mana hampir 50,000 kes myeloma pelbagai kali didiagnosis setiap tahun. Malangnya, pesakit-pesakit ini Sebilangan besar mereka akan kambuh atau berhenti bertindak balas terhadap terapi yang ada, jadi saya sangat gembira bahawa berita hari ini akan membolehkan pesakit dengan pilihan rawatan terhad untuk mendapatkan terapi anti-BCMA yang pertama kali diluluskan."

Kelulusan ini berdasarkan data dari kajian DREAMM-2 yang penting, termasuk data susulan 13 bulan. Ini adalah kajian fasa II dua lengan secara rawak, terbuka, yang mendaftarkan sejumlah 196 pesakit dengan R / R MM yang terlalu banyak dirawat sebelumnya. Pesakit ini, walaupun telah menerima rawatan standard sekarang, telah memburukkan keadaan mereka dan sebelumnya menerima Jumlah pilihan rawatan yang rata-rata adalah 7, yang tahan terhadap ubat imunomodulator dan perencat proteasom, dan tahan api dan / atau tidak bertoleransi terhadap antibodi anti-CD38. Dalam kajian ini, pesakit dibahagikan secara rawak kepada dua kumpulan dan menerima Blenrep pada kadar 2.5 mg / kg atau 3.4 mg / kg sekali setiap tiga minggu (Q3W).

Data penyelidikan menunjukkan bahawa kadar respons keseluruhan (ORR) monoterapi Blenrep 2.5mg / kg Q3W adalah 32%, jangka masa tindak balas (DoR) adalah 11 bulan, dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) adalah 13.7 bulan. Keselamatan dan toleransi selaras dengan data Blenrep yang dilaporkan sebelumnya. Reaksi buruk yang paling biasa (≥20%) dalam kumpulan 2.5 mg / kg adalah lesi kornea / perubahan epitel mikrokistik (MEC; 71%), trombositopenia (38%), anemia (27%), dan kejadian penglihatan kabur (25% ), mual (25%), demam (23%), peningkatan aspartat aminotransferase (AST) (21%), reaksi berkaitan infusi (21%), limfopenia (20%).

Bagi pesakit dengan R / R MM yang kini menerima terapi rawatan standard yang tersedia tetapi yang penyakitnya masih berkembang, pilihan rawatan sangat terhad dan prognosisnya buruk. Hasil susulan terbaru dari kajian DREAMM-2 membuktikan lagi potensi Blenrep. Kelulusan ubat tersebut di pasaran akan memberi pesakit ini pilihan rawatan baru yang penting dan membantu menyelesaikan keperluan perubatan utama yang belum dipenuhi.

mekanisme tindakan belodamab mafodotin

Projek pengembangan klinikal DREAMM merangkumi sejumlah 10 kajian klinikal (DREAMM-1 hingga DREAMM-10), dan sedang menilai keberkesanan dan keselamatan Blenrep sebagai monoterapi dan terapi kombinasi untuk barisan pertama, baris kedua, dan berbilang baris rawatan MM. Data terkini yang diterbitkan dari kajian klinikal manusia pertama DREAMM-1 menunjukkan bahawa di kalangan pesakit R / R MM positif BCMA, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) rawatan Blenrep mencapai 60%.

Pada mesyuarat tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) yang diadakan pada akhir Mei tahun ini, GSK juga mengumumkan data dari kajian DREAMM-6. Kajian ini dilakukan pada pesakit R / R MM yang mengalami refraktori terhadap satu atau lebih terapi atau yang mengalami kemunduran selepas rawatan, dan menyelidiki keberkesanan Blenrep (2.5 mg / kg, Q3W) yang digabungkan dengan bortezomib / dexamethasone (BorDex) dan keselamatan .

Hasil awal menunjukkan bahawa kadar tindak balas keseluruhan (ORR) Blenrep digabungkan dengan rawatan BorDex (B-Vd) mencapai 78% (n=14/18; 95% CI: 52.4-93.6), dan 50% adalah sebahagian yang sangat baik respons (VGPR)), 28% adalah remisi separa (PR). Bahagian pesakit yang mendapat faedah klinikal (remisi minimum atau lebih baik) adalah 83% (95% CI: 58.6-96.4). Pada rawatan median selama 18.2 minggu, DoR median belum dapat dicapai. Kejadian buruk kelas 3 atau lebih termasuk penyakit kornea (MEC; 56%) dan trombositopenia (61%). Tidak ada kes MEC gred 4. Hasil awal ini mengesahkan potensi terapi kombinasi Blenrep pada pesakit peringkat awal dengan pelbagai myeloma

Imunoterapi MM dalam penyelidikan dengan BCMA sebagai sasaran (literatur sumber-PMID: 31277554)

Multiple myeloma (MM) adalah keganasan hematologi kedua yang paling biasa selepas limfoma bukan Hodgkin' Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, walaupun terdapat kemajuan besar dalam kemoterapi, perencat proteasome, derivatif imunomodulator thalidomide dan antibodi CD38 yang menyasarkan, hampir semua pesakit akhirnya akan kambuh. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk pilihan rawatan baru. Pasaran MM mendekati AS $ 14 bilion pada tahun 2017 dan dijangka mencapai hampir AS $ 29 bilion pada tahun 2027.

BCMA adalah biomarker sel B yang sangat penting, yang banyak terdapat di permukaan sel MM. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, ia telah menjadi sasaran imunoterapi yang sangat popular untuk MM dan keganasan hematologi yang lain. Pada masa ini, terdapat lebih daripada 20 jenis imunoterapi yang dikembangkan untuk BCMA, yang terbahagi kepada tiga kategori: terapi sel T reseptor antigen chimeric (CAR-T, Bristol-Myers Squibb / Bluebird Bio, wakil Novartis), antibodi bispesifik ( BsAb, yang diwakili oleh Amgen), konjugat ubat antibodi (ADC, diwakili oleh GlaxoSmithKline).

Blenrep adalah antibodi monoklonal anti-BCMA yang diubahsuai Fc dan agen sitotoksik MMAF (monomethyl auristatin-F) yang dikonjugasi melalui penghubung yang tidak dapat dipecahkan (teknologi penghubung ubat dilesenkan dari ubat ADC Seattle Genetics). Blenrep menggunakan antibodi monoklonal anti-BCMA untuk mensasarkan BCMA pada permukaan sel MM, yang kemudian diinternalisasi dengan cepat oleh sel MM, terdegradasi dalam lisosom dan melepaskan MMAF yang tidak dapat ditembusi dalam sel MM untuk memainkan peranan. MMAF adalah perencat mitosis, sebatian anti-tubulin, yang dapat menghambat pembelahan sel dengan menyekat polimerisasi mikrotubulus, menghentikan sel-sel tumor dalam fasa G / M dan mendorong apoptosis bergantung pada caspase-3. Sebagai tambahan, Blenrep dapat menyebabkan ADCC yang dimediasi sel NK (sitotoksisitas sel yang bergantung pada antibodi) dan ADCP yang dimediasi oleh makrofag (fagositosis sel yang bergantung pada antibodi).

Blenrep secara selektif bertindak pada sel MM melalui pelbagai mekanisme sitotoksik, dan akan memberikan pilihan imunoterapi generasi akan datang yang menjanjikan untuk jenis kanser ini. Pada masa ini, Blenrep juga sedang dikembangkan untuk pesakit lain dengan keganasan hematologi maju yang menyatakan BCMA.