Fasa III kejayaan klinikal ganachone untuk epilepsi yang jarang berlaku

Semalam, syarikat bioteknologi Amerika Marinus mengumumkan bahawa ganaxolone dadah neurosteroidnya telah mencapai titik akhir pertama percubaan dalam percubaan klinikal fasa III epilepsi yang jarang dipanggil kekurangan CDKL5 (CDD). Perbicaraan yang dipanggil Marigold merekrut 101 pesakit CDD untuk membandingkan kesan ganachone dan plasebo pada kekerapan epilepsi. Keputusan Semasa tempoh pemerhatian selama 28 hari, kekerapan kejadian ganachone menurun sebanyak 32% berbanding kekerapan pra-rawatan, manakala plasebo hanya menurun sebanyak 4%. Tetapi percubaan ini terlepas beberapa titik hujung sekunder, dan placebo dilakukan sedikit lebih buruk daripada yang dijangkakan. Marinus percaya bahawa data titik akhir utama ini boleh digunakan sebagai bukti penyenaraian dan bersedia untuk memohon penyenaraian tahun depan. Marinus melonjak 85% semalam, tetapi hari ini ia telah jatuh.

Steroid neuroaktif (NAS) adalah kelas hormon dengan pelbagai fungsi. Mekanisme molekul utamanya adalah untuk mengikat rongga ikatan alosterik reseptor GABA-A dan meningkatkan isyarat GABA. Reseptor GABA adalah reseptor perencat utama sistem saraf pusat. Jika fungsi mereka menurun, sistem saraf pusat akan terlebih diaktifkan dan menyebabkan pelbagai penyakit seperti insomnia dan epilepsi. Kelas ubat-ubatan yang paling terkenal dalam kimia perubatan, benzodiazepin dan apa yang dipanggil ubat-ubatan Z-insomnia, adalah pengawal selia positif alahan reseptor GABA. NAS mempunyai laman web yang berbeza dari kedua-dua jenis ubat-ubatan lama, dan boleh mengikat kepada lebih banyak jenis reseptor GABA-A. Reseptor GABA-A mempunyai 5 subunit dan terdapat 30 kombinasi. BZD dan Z-dadah hanya boleh mengikat reseptor GABA-A pada sinaps saraf, manakala NAS boleh mengikat reseptor GABA-A di luar sinaps saraf. Ini adalah sebab untuk fungsi NAS yang lebih luas. Sebagai contoh, BZD tidak mempunyai aktiviti antidepresan manakala NAS mempunyai aktiviti ini.

Walaupun kedua-dua reseptor NAS dan GABA-A mempunyai banyak fungsi, tidak mudah untuk mencari petunjuk yang betul dengan NAS yang betul. Sage adalah pemimpin dalam bidang ini. Petunjuk pilihan untuk NAS adalah epilepsi, tetapi analog Sage allopregnanolone Zulresso telah gagal dalam beberapa ujian klinikal epilepsi. Secara umumnya, petunjuk calon selepas kegagalan petunjuk pilihan adalah lebih berbahaya, tetapi Zulresso akhirnya menjadi ubat kemurungan selepas bersalin yang pertama kerana memperbaiki gejala kemurungan selepas bersalin, dan ganachone, yang mempunyai struktur yang sama dan sifat farmakoketik yang lebih baik, adalah dalam petunjuk ini. Kegagalan. Walaupun Zulresso berfungsi dengan baik, ia memerlukan infusi intravena selama 60 jam, manakala ganachone boleh ditukar kepada pentadbiran lisan selepas infusi intravena selama 6 jam. Malangnya, kesannya tidak baik. Walaupun ganachone telah gagal ujian epilepsi lain, petunjuk hari ini masih epilepsi selepas semua, menunjukkan bahawa mekanisme ini masih berkesan untuk beberapa epilepsi.

Jika ganadone boleh dipasarkan, ia akan menjadi produk kedua yang dipasarkan keluarga NAS dan petunjuk kedua mekanisme ini, menyediakan sokongan rohani untuk pengembangan lanjut kelas ubat ini. Saluran GABA mempunyai pelbagai kesan dan mekanisme kompleks. Pengawal selianya bukan sahaja boleh menjejaskan pengaliran saraf dalam masa yang singkat, tetapi juga boleh mengawal keradangan pusat dan menggalakkan penjanaan neuron. Jadi ubat-ubatan dengan separuh hayat pendek yang tidak boleh diambil secara lisan, seperti allopregnanolone, juga mungkin mempunyai kesan jangka panjang. Sekarang sebatian ini dalam ujian klinikal di Alzheimer. Sudah tentu, ubat yang paling terkenal dalam bidang ini adalah Sage-217, yang bukan sahaja diambil sekali sehari tetapi juga menunjukkan kesan awal pada insomnia, kemurungan selepas bersalin, dan kemurungan yang teruk. Malangnya, percubaan klinikal fasa kemurungan utama pertama ubat III gagal tahun lepas, menyebabkan separuh daripada kakitangan diletakkan pada tahun ini. Ubat ini masih mempunyai beberapa ujian klinikal fasa III yang sedang dijalankan, tetapi jangkitan saluran pernafasan atas adalah bahaya tersembunyi.

Terdapat banyak ubat-ubatan di pasaran untuk epilepsi kerana model haiwan agak dipercayai, tetapi sukar untuk mengawal epilepsi yang disebabkan oleh beberapa mutasi gen yang jarang berlaku dengan ubat-ubatan lama. CDD adalah epilepsi yang jarang berlaku. Seperti namanya, ia disebabkan oleh mutasi dalam CDKL5. Tiada ubat yang diluluskan khusus untuk penyakit ini. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, dua ubat epilepsi yang diperolehi ubat Fintepla dan Epidiolex telah diluluskan untuk rawatan penyakit Dravet, tetapi kemajuan keseluruhan adalah terhad. Epilepsi bukan sahaja sangat menyakitkan, tetapi juga menjejaskan perkembangan kanak-kanak. Ia adalah penyakit yang serius. Dengan peningkatan kepentingan masyarakat dan jabatan pembayaran mengenai penyakit yang jarang berlaku dan kejayaan penyakit pusat zaman kanak-kanak yang jarang berlaku seperti ubat SMA, penyakit pusat tersebut dijangka mendapat perhatian terapi gen baru muncul dan ubat pengawalseliaan RNA (RNA dan molekul kecil).