Roche PI3K/AKT laluan penindas ipatasertib fasa III klinikal: PTEN fungsi kehilangan mCRPC keberkesanan kuat!

Roche telah mengumumkan keputusan kajian IPATential150 PI3K/AKT laluan penindas ipatasertib dalam rawatan peringkat kanser prostat III. Kajian ini adalah satu kajian semula, plasebo-buta, pengajian terkawal yang dikendalikan oleh pesakit dewasa lelaki dengan gejala asymptomatik atau ringan dan sebelum ini tidak dirawat kanser prostat yang tahan penyakit (mCRPC).

Data menunjukkan bahawa di mCRPC pesakit dengan kehilangan tumor penindas protein PTEN fungsi dalam tumor, kajian ini mencapai endpoint utama yang biasa dalam perkembangan Radiologi-hidup bebas (rPFS). Dalam Kumpulan pesakit ini, ipatasertib + penjagaan Standard statistik secara ketara mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian berbanding dengan penjagaan standard semasa (Abiraterone + prednisone/prednisolone) + plasebo.

Walau bagaimanapun, di seluruh populasi kajian (ITT), kajian itu tidak mencapai rRPF, yang merupakan satu lagi endpoint utama yang biasa. Dalam kajian ini, Keselamatan gabungan ipatasertib dan abiraterone adalah konsisten dengan analisis sebelumnya dan risiko yang diketahui. Keputusan kajian IPATential150 akan diumumkan pada persidangan perubatan yang akan datang.

Walaupun data awal menggalakkan, manfaat ikhtiar hidup secara keseluruhan dan tambahan titik hujung sekunder masih belum matang. Percubaan ini akan berterusan sehingga analisis yang dirancang seterusnya, dan data penyelidikan akan dikongsi dengan agensi kawal selia.

Ketua Pegawai Perubatan Roche dan Ketua pembangunan produk global levi Garraway, MD, berkata: "kanser prostat masih merupakan penyebab utama kematian di kalangan lelaki di seluruh dunia, dan pesakit yang mempunyai kanser prostat tahan penyakit (mCRPC) yang sukar diubati. Pada masa ini, kami adalah pesakit dengan kanser prostat maju membangunkan pelbagai pilihan rawatan baru, dan keputusan awal dari kajian IPATential150 adalah menggalakkan. "

Struktur molekul ipatasertib (sumber imej: Wikipedia)

ipatasertib telah ditemui dalam kerjasama antara Genentech Roche dan array BioPharma (yang diperolehi oleh Pfizer pada 30 Julai, 2019). Dadah adalah ubat yang sangat khusus oral, yang direka khas untuk mensasarkan dan mengikat semua tiga subjenis AKT (protein kinase B) menyekat laluan PI3K/AKT, yang merupakan pendorong utama pertumbuhan sel kanser dan percambahan dalam kanser prostat. Laluan PI3K/AKT juga dikaitkan dengan rintangan terapi anti-androgen, kerana androgen penerima (AR) perencatan dikaitkan dengan pengaktifan meningkat laluan AKT.

PTEN adalah protein penindas tumor dan pengawal selia negatif AKT. Kehilangan fungsi PTEN dalam tumor didapati di kira-kira 40-60% pesakit mCRPC, yang membawa kepada pengaktifan yang berlebihan daripada PI3K/AKT, dan dengan peningkatan gred dan peringkat tumor, pengulangan awal biokimia, metastasis, dan kematian yang khusus kanser prostat dikaitkan dengan prognosis miskin seperti perkembangan bebas androgen.

projek pembangunan klinikal ipatasertib memberi tumpuan kepada tumor yang diaktifkan oleh laluan PI3K/AKT. Selain kanser prostat, dadah juga sedang dinilai untuk rawatan sesetengah jenis kanser payudara, termasuk Triple kanser payudara negatif (TNBC), penerima hormon positif (HR +)/HER2-kanser payudara. Keputusan kajian kanser payudara dijangka akan diumumkan pada tahun ini.

Pada April 2019, Roche mengumumkan ipatasertib digabungkan dengan anti-PD-L1 terapi tecentriq (Tai Sheng Qi, nama biasa: atezolizumab, atelizumab) dan kemoterapi di Majlis Penyelidikan Kanser Amerika Syarikat 110th (AACR) Mesyuarat Tahunan paclitaxel atau NAB-paclitaxel) data awal dari fasa IB kajian klinikal rawatan pertama dalam talian yang canggih atau melanoma pesakit tnbc. Keputusan menunjukkan bahawa terapi gabungan menunjukkan aktiviti anti-tumor yang kuat tanpa mengira status Biomarkers tumor.

Data ini adalah daripada 26 pesakit pertama (18 paclitaxel Kumpulan, 8 NAB-paclitaxel Group), dengan pembentukan Median 6.1 bulan (julat: 3.1-10.6), dan kadar tindak balas objektif (ORR) sebanyak 73% (n = 19/26, 95% CI: 53-88%). Yang penting, PEREMITAN yang diperhatikan tidak berkaitan dengan status biomarker tumor, termasuk status PD-L1 (9/11 [ORR = 82%] PD-L1 positif, 6/8 [ORR = 75%] PD-L1 negatif, 4/7 [ORR = 57%] status PD-L1 tidak diketahui) dan PIK3CA/AKT1/PTEN perubahan keadaan (5/7 [ORR = 71%] DX positif, 9/11 [ORR = 82%] DX negatif, 5/8 [ORR = 63%] DX tidak diketahui).