Roche risdiplam: Meningkatkan fungsi motor dengan ketara, meningkatkan tahap protein SMN dengan cepat dan berterusan!

Roche baru-baru ini mengumumkan di Virtual Cure SMA Research& Persidangan Jururawat Klinikal bahawa penilaian risdiplam ubat oral atrofi otot tulang belakang (SMA) adalah bahagian penting dalam percubaan SUNFISH di Bahagian 1 rawatan rawatan pesakit berusia 2-25 tahun jenis 2 atau jenis 3 2 tahun pesakit SMA. Hasil analisis keberkesanan penerokaan menunjukkan bahawa risdiplam meningkatkan fungsi motor secara signifikan setelah 24 bulan menjalani rawatan dibandingkan dengan data mengenai sejarah penyakit semula jadi.

Di samping itu, Roche juga mengeluarkan data awal 12 bulan dari percubaan JEWELFISH. Percubaan ini dilakukan pada pesakit dengan semua jenis SMA yang sebelumnya dirawat dengan terapi SMA lain dan berumur antara 6 bulan hingga 60 tahun. Data 12 bulan menunjukkan bahawa selepas rawatan risdiplam, tahap protein SMA meningkat dengan cepat dan berterusan. Tidak ada isyarat keselamatan baru yang diperhatikan, dan keseluruhan kejadian buruk sesuai dengan pesakit yang tidak mempunyai rawatan.

risdiplam adalah pengubah penyambungan gen neuron kelangsungan hidup motor 2 (SMN2) yang diberikan secara lisan, yang dikembangkan untuk rawatan semua jenis (jenis 1, jenis 2, jenis 3) SMA. Pada masa ini, Aplikasi Narkoba Baru (NDA) risdiplam sedang disemak oleh FDA AS. Pada awal April tahun ini, FDA memperpanjang tarikh tindakan sasaran NDA sebanyak 3 bulan hingga 24 Ogos. Pelanjutan tempoh tinjauan disebabkan oleh data tambahan yang dikemukakan oleh Roche, yang memastikan bahawa sebilangan besar pesakit SMA menerima rawatan risdiplam .

Sekiranya diluluskan, risdiplam akan menjadi ubat oral pertama untuk merawat ketiga-tiga jenis SMA. Sebagai sebahagian daripada kerjasama dengan Yayasan SMA dan PTC Therapeutics, Roche mengetuai projek pengembangan klinikal risdiplam. Sekiranya diluluskan, Roche akan bertanggungjawab untuk pengkomersialan risdiplam di Amerika Syarikat.

Levi Garraway, MD, Ketua Pegawai Perubatan Roche dan Ketua Pembangunan Produk Global, mengatakan: "Data eksplorasi 24 bulan ini sangat penting kerana ia serupa dengan yang kami perhatikan setelah setahun menjalani rawatan dalam kajian SUNFISH Bahagian 2 (Bahagian 2) ) Hasil kepentingannya konsisten dan kajian ini bertujuan untuk mewakili pelbagai populasi SMA dunia nyata. Kami juga didorong oleh peningkatan kadar protein SMN yang diperhatikan pada bahagian pertama kajian SUNFISH dan kajian JEWELFISH. Data ini menguatkan potensi risdiplam dan akan membolehkan Kehidupan ramai orang dengan SMA benar-benar berubah."

Penyelidikan SUNFISH

SUNFISH adalah kajian dua bahagian global untuk kanak-kanak dan orang dewasa berskala besar (n=231). Penemuan dos SUNFISH Bahagian 1 (n=51) merangkumi pelbagai kumpulan pesakit dari ketidakmampuan duduk untuk berjalan dan scoliosis atau kontraktur sendi.

Analisis keberkesanan penerokaan di bahagian 1 kajian SUNFISH menggunakan skala Pengukuran Fungsi Motor (MFM) untuk menilai fungsi motor. MFM adalah skala yang berkesan untuk menilai fungsi motor halus dan kasar pada pesakit dengan penyakit neurologi (termasuk SMA). Ia menilai fungsi motor yang berbeza, dari berdiri dan berjalan hingga menggunakan tangan dan jari. Dalam analisis berwajaran, ketika membandingkan data dengan kumpulan kawalan sejarah semula jadi yang kuat, pesakit yang menerima risdiplam menunjukkan perubahan yang lebih besar dari garis dasar dalam jumlah skor MFM pada bulan 24 (perbezaan: 3,99 mata; 95% CI: 2,34-5,65; P< ; 0.0001). Bahkan perubahan kecil dalam fungsi motor boleh menyebabkan perbezaan yang bermakna dalam kehidupan seharian.

Hasilnya juga menunjukkan bahawa setelah menjalani perawatan selama 4 minggu dengan risdiplam, kadar protein SMN darah meningkat rata-rata 2 kali, dan dipertahankan selama sekurang-kurangnya 24 bulan. Ini selaras dengan hasil rawatan 12 bulan yang dilaporkan sebelumnya. Protein SMN terdapat di seluruh badan dan penting untuk mengekalkan neuron motor yang sihat, yang menghantar isyarat motor dari sistem saraf pusat ke otot.

Hasil ini selaras dengan hasil 12 bulan pesakit rawat jalan di Bahagian 2 kajian SUNFISH, yang menunjukkan bahawa pesakit yang menerima risdiplam mempunyai perubahan yang jauh lebih besar dalam jumlah skor MFM32 dari awal berbanding dengan plasebo (perbezaan min: 1.55 Poin; p=0.0156).

Dalam kajian SUNFISH bahagian 1, reaksi buruk yang paling biasa adalah demam (demam; 55%), batuk (35%), muntah (33%), jangkitan saluran pernafasan atas (31%), dan selesema (nasofaringitis; 24%) Dan sakit tekak (sakit orofaring; 22%). Dari 51 pesakit yang menerima risdiplam, kejadian buruk serius yang paling biasa adalah radang paru-paru, yang berlaku pada 3 pesakit. Hingga kini, belum ada penemuan keselamatan berkaitan rawatan yang menyebabkan penarikan dadah.

Kajian KEPERCAYAAN

Kajian JEWELFISH telah menyelesaikan pendaftaran pesakit (n=174). Percubaan ini dilakukan pada semua jenis pesakit SMA yang sebelumnya telah dirawat dengan terapi SMA lain. Pesakit ini kini menerima risdiplam. Kajian ini menilai data keselamatan dan data farmakodinamik. Di antara pesakit yang menyelesaikan 12 bulan rawatan risdiplam (n=18), tahap protein SMN median diperhatikan 2 kali lebih tinggi daripada tahap awal. Penilaian keselamatan awal menunjukkan keselamatan yang konsisten dengan pesakit yang tidak mempunyai rawatan.

Dari 174 pesakit yang mendaftar, 76 telah menerima ubat antisense Bojian' Spinraza (nusinersen) dan 14 telah menerima Novartis' terapi gen Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Baki 83 pesakit mendapat rawatan dengan sebatian yang dikembangkan oleh Roche.

Reaksi buruk yang paling biasa adalah jangkitan saluran pernafasan atas (13%), sakit kepala (12%), demam (8%), cirit-birit (8%), nasofaringitis (7%) dan mual (7%). Sehingga kini, tidak ada penemuan keselamatan yang berkaitan dengan ubat yang mengakibatkan pesakit menarik diri dari percubaan JEWELFISH. Keseluruhan kejadian buruk serupa dengan yang diperhatikan pada pesakit yang sebelumnya tidak menerima terapi sasaran SMA dalam percubaan risdiplam.

struktur kimia risdiplam (Sumber: medchemexpress.cn)

risdiplam adalah pengubah splicing cairan oral, gen survival neuron motor 2 (SMN2) yang direka untuk terus meningkatkan dan mengekalkan tahap protein SMN dalam sistem saraf pusat dan tisu periferal. Semakin banyak bukti klinikal menunjukkan bahawa SMA adalah penyakit pelbagai sistem, dan kehilangan protein SMA boleh mempengaruhi banyak tisu dan sel di luar sistem saraf pusat. Selepas pemberian oral, risdiplam menunjukkan taburan sistemik, yang secara berterusan dapat meningkatkan tahap protein SMN dalam sistem saraf pusat dan tisu periferal. Telah terbukti meningkatkan fungsi motor pesakit dengan SMA jenis 1, 2, dan 3.

risdiplam dijangka menjadi ubat oral pertama untuk merawat ketiga-tiga jenis SMA. risdiplam adalah sediaan cecair oral, dan jika disetujui, ubat itu akan menjadi ubat pertama yang diberikan kepada pesakit dengan SMA di rumah. Sebelum ini, FDA telah memberikan kelayakan ubat yatim risdiplam dan kelayakan cepat.

risdiplam sedang dikaji dalam projek percubaan klinikal SMA yang luas. Pesakit yang mendaftar bermula dari bayi yang baru lahir hingga 60 tahun, termasuk pesakit pra-simptomatik dan pesakit yang sebelumnya telah menerima terapi SMA lain. Projek percubaan klinikal ini bertujuan untuk mewakili pelbagai orang dengan penyakit ini di dunia nyata untuk memastikan bahawa semua pesakit yang sesuai dapat menerima rawatan risdiplam.

Sebagai bagian dari komitmen berterusannya kepada pasien dengan SMA, Roche juga mengajukan permohonan di Brazil, Chile, Indonesia, Rusia, Korea Selatan, dan Taiwan. Pengajuan di daratan China sudah dekat, dan syarikat itu saat ini mengajukan permohonan pemasaran ke Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA) dan pasar antarabangsa lain seperti yang direncanakan pada pertengahan 2020.

Spinraza: ubat rawatan SMA pertama&# 39, telah diluluskan di China

SMA adalah penyakit neuron motor yang boleh menyebabkan kelemahan otot dan atrofi. Penyakit ini adalah penyakit genetik resesif autosomal yang disebabkan oleh kecacatan genetik, yang boleh menyebabkan kerosakan pada otot di sekitar pesakit. Pesakit terutamanya menunjukkan atrofi otot dan kelemahan. Tubuh secara beransur-ansur kehilangan pelbagai fungsi motor, bahkan bernafas dan menelan. SMA adalah pembunuh penyakit genetik nombor satu di kalangan bayi dan kanak-kanak di bawah umur 2 tahun. Penyakit ini adalah&yang agak biasa; penyakit jarang GG; dengan kelaziman 1: 6000-1: 10000 pada bayi baru lahir. Menurut laporan yang berkaitan, jumlah pesakit SMA di China ketika ini sekitar 3-5 juta.

Pada bulan Disember 2016, ubat Spinraza (nusinersen) yang dikembangkan oleh Bojian dan rakannya Ionis telah diluluskan dan menjadi ubat pertama&# 39 di dunia untuk rawatan SMA. Ubat ini adalah oligonukleotida antisense (ASO), yang diberikan melalui suntikan intratekal, yang menyampaikan ubat terus ke cecair serebrospinal (CSF) di sekitar saraf tunjang, mengubah penyambungan SMN2 pra-mRNA, dan meningkatkan Pengeluaran SMN berfungsi sepenuhnya protein. Pada pesakit dengan SMA, tahap protein SMN yang tidak mencukupi menyebabkan penurunan fungsi neuron motorik saraf tunjang. Dalam kajian klinikal, rawatan Spinraza meningkatkan fungsi motor pesakit SMA dengan ketara.

Pada bulan Mei 2019, terapi gen Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) dari Novartis telah diluluskan sebagai terapi gen pertama&# 39 untuk SMA. Ubat ini secara berterusan mengekspresikan protein SMN setelah infus intravena tunggal dan sekali untuk menghentikan proses penyakit, dapat menyelesaikan penyebab SMA yang mendasari, dan diharapkan dapat meningkatkan kualiti hidup pesakit&dalam jangka panjang.

Di pasaran China, Spinraza telah diluluskan pada akhir Februari 2019 untuk rawatan pesakit dengan atrofi otot tulang belakang 5q (5q-SMA). Kelulusan ini menjadikan Spinraza ubat pertama yang merawat SMA di pasaran China. 5q-SMA adalah jenis SMA yang paling biasa, merangkumi sekitar 95% daripada semua kes SMA. Jenis SMA ini disebabkan oleh mutasi pada gen SMN1 (protein neuron survival protein 1) pada kromosom 5, oleh itu namanya 5q-SMA.