Skysona: Terapi gen pertama untuk merawat leukodystrophy adrenal serebrum (CALD)! --- 2/2

Skysona adalah terapi gen satu kali yang menggunakan vektor lentivirus Lenti-D (LVV) untuk transduksi in vitro dan menambahkan salinan fungsional gen ABCD1 pada sel stem hematopoietik (HSC) pesakit sendiri. Penambahan gen ABCD1 yang berfungsi dapat menghasilkan protein ALD (ALDP) pada tubuh pesakit&# 39, yang dipercayai dapat membantu penguraian VLCFA. Ekspresi ALDP dan peranan Skysona diharapkan dapat bertahan seumur hidup. Tujuan rawatan Skysona adalah untuk mencegah perkembangan CALD, sehingga memelihara fungsi saraf sebanyak mungkin, termasuk memelihara fungsi motor dan kemahiran komunikasi. Yang penting, dengan rawatan Skysona, tidak perlu mendapatkan HSC penderma dari orang lain.

Sebelumnya, satu-satunya pilihan rawatan yang tersedia untuk pesakit CALD adalah pemindahan sel induk dari penderma, yang disebut transplantasi sel stem hematopoietik allogeneik (allo-HSCT), yang dikaitkan dengan komplikasi dan kematian yang serius, ketika tidak ada penderma saudara yang sepadan (MSD) ) pesakit berisiko meningkat. Dianggarkan lebih daripada 80% pesakit yang didiagnosis dengan CALD tidak menghidap MSD.

Proses rawatan Skysona

Kesatuan Eropah meluluskan Skysona berdasarkan data keberkesanan dan keselamatan kajian Starbeam Tahap 2/3 (ALD-02). Di samping itu, kajian Fasa 3 ALD-104 (N=19) sedang dijalankan. Semua pesakit yang telah menyelesaikan kajian ALD-102 dan mereka yang akan menyelesaikan kajian ALD-104 akan diminta untuk mengambil bahagian dalam kajian susulan jangka panjang (LTF-304).

Titik akhir keberkesanan utama kajian ALD-102 utama adalah kelangsungan hidup 2 tahun selepas rawatan tanpa 6 disfungsi utama (MFD), tidak menerima transplantasi sel stem hematopoietik alogenik kedua (allo-HSCT) atau bahagian pesakit yang diberi sel penyelamat dan tidak menarik diri atau kehilangan tindakan susulan dalam masa 2 tahun. Enam MFD adalah kecacatan serius yang biasanya dijumpai di CALD dan dianggap mempunyai kesan yang paling mendalam pada kemampuan pesakit&# 39 untuk hidup berdikari: kehilangan komunikasi, buta kortikal, keperluan untuk makan gastrik, inkontinensia umum, ketergantungan kerusi roda , dan kehilangan mobiliti autonomi sepenuhnya.

Sehingga Oktober 2020, 32 pesakit telah menerima rawatan Skysona dalam kajian ALD-102, dan 30 daripadanya dapat dinilai pada bulan ke-24 tindak lanjut. Pada tarikh pemotongan data, 90% (27/30) pesakit mencapai titik akhir kelangsungan hidup bebas MFD pada bulan 24. Seperti disebutkan sebelumnya, dua pesakit menarik diri dari kajian berdasarkan penilaian penyelidik&# 39, dan seorang pesakit mengalami perkembangan penyakit yang cepat pada awal kajian, yang membawa kepada sklerosis berganda dan kematian seterusnya.

Dalam kajian ALD-102, 26 dari 28 pesakit yang dinilai mempunyai skor fungsi neurologi (NFS) ≤1 hingga 24 bulan. Di antara mereka, 24 pesakit tidak mengalami perubahan pada NFS, yang menunjukkan bahawa fungsi neurologi kebanyakan pesakit dipertahankan. Semua pesakit yang menyelesaikan kajian ALD-102 mengambil bahagian dalam kajian jangka panjang kajian LTF-304.

Skysona menunjukkan kesan yang berkekalan terhadap kelangsungan hidup bebas MFD. Sebilangan besar pesakit (26/27, 96.3%) yang mengambil bahagian dalam kajian LTF-304 masih hidup dan tetap bebas MFD pada masa terakhir. Masa susulan median adalah 3.2 tahun (38.6 bulan; minimum: 13.4 bulan; maksimum: 82.7 bulan). Empat belas pesakit ditindaklanjuti sekurang-kurangnya pada tahun kelima. Seorang pesakit yang memasuki kajian LTF-304 menolak tindak lanjut.

Dalam kajian ini, keselamatan / toleransi pilihan rawatan (termasuk mobilisasi / pengumpulan sel tunggal, penyaman dan infusi Skysona) terutama mencerminkan kesan mobilisasi / apheresis dan pengkondisian yang diketahui. Reaksi buruk Skysona yang diperhatikan dalam ujian klinikal termasuk cystitis virus, pancytopenia dan muntah.

Dalam kajian klinikal (ALD-102 / LTF-304 dan ALD-104) pada 51 pesakit yang menerima rawatan Skysona, tidak ada penyakit graft-versus-host (GVHD), kegagalan atau penolakan cangkok, dan kematian berkaitan transplantasi (TRM) dilaporkan , Lentivirus aktif replikasi. Pengembangan klonal yang membawa kepada klonaliti didapati pada pesakit yang dirawat dengan Skysona. Walaupun tidak ada laporan mengenai mutasi penyisipan yang dimediasi oleh vektor lentiviral yang menyebabkan tumor, termasuk myelodysplasia, leukemia atau limfoma yang berkaitan dengan Skysona, masih terdapat risiko teoritis tumor ganas setelah rawatan Skysona.