Cephalosporin Fetroja pembawa besi pertama di dunia mendapat tinjauan keutamaan oleh FDA AS untuk merawat radang paru-paru nosokomial (NP)!

Syarikat farmaseutikal Jepun Shionogi baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah menerima aplikasi ubat baru antibodi bakteria Fetroja (cefiderocol)' undang-undang pengisian (PDUFA) Tarikh sasarannya adalah 27 September 2020. SNDA meminta persetujuan untuk petunjuk baru untuk Fetroja untuk rawatan pesakit dewasa dengan pneumonia bakteria (HABP) dan pneumonia bakteria yang berkaitan dengan ventilator (VABP). HABP dan VABP kadang-kadang disebut sebagai pneumonia nosokomial (NP).

Fetroja adalah antibiotik pertama dengan fungsi pembawa zat besi untuk mendapatkan persetujuan pengawalseliaan, yang dapat mengatasi pelbagai mekanisme ketahanan bakteria Gram-negatif terhadap antibiotik. Di Amerika Syarikat, Fetroja telah diluluskan pada bulan November 2019 untuk rawatan pesakit dewasa yang berumur 18 tahun ke atas dengan pilihan rawatan terhad atau tanpa rawatan untuk rawatan jangkitan saluran kencing yang kompleks yang disebabkan oleh mikroorganisma Gram-negatif yang terdedah berikut (cUTI, termasuk Pyelonephritis ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, kompleks Enterobacter cloacae. Di Kesatuan Eropah, Fetcroja (cefiderocol) telah diluluskan pada bulan April tahun ini untuk rawatan jangkitan yang disebabkan oleh bakteria gram-negatif aerobik pada pesakit dewasa (18 tahun ke atas) dengan pilihan rawatan yang terhad.

Cefiderocol adalah cephalosporin pembawa besi pertama&# 39 yang menggunakan sistem penyerapan zat besi bakteria&# 39 sendiri untuk memasuki sel bakteria dengan cara yang serupa dengan" Trojan horse" ;. Cefiderocol mempunyai aktiviti antibakteria yang luas secara in vitro terhadap spektrum luas patogen Gram-negatif aerobik.

Data dari kajian pengawasan multinasional cefiderocol&# 39 menunjukkan bahawa cefiderocol in vitro terhadap spektrum luas patogen Gram-negatif aerobik (termasuk ketiga-tiga patogen keutamaan utama yang disenaraikan oleh Organisasi Kesihatan Sedunia: Acinetobacter baumannii, tahan karbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae tahan tahan karbapenem) dan Stenotrophomonas maltophilia mempunyai pelbagai kesan perencatan yang kuat. Selain itu, cefiderocol juga mampu menghasilkan pelbagai enzim tahan ubat (seperti β-laktamase spektrum lanjutan [ESBL], AmpC β laktamase [AmpC], karbapenemase serin dan karbapenemase logam). Bakteria ini mempunyai aktiviti antibakteria yang kuat secara in vitro.

SNDA berdasarkan hasil kajian APEKS-NP Tahap III. Ini adalah kajian multisenter antarabangsa, double-blind, randomized, non-inferiority yang direka untuk menilai rawatan cefiderocol yang disebabkan oleh patogen Gram-positif termasuk pneumonia bakteria (HABP) dan pneumonia bakteria yang berkaitan dengan ventilator (VABP)), keberkesanan dan keselamatan pneumonia yang berkaitan dengan hospital (NP) termasuk pneumonia bakteria yang berkaitan dengan penjagaan kesihatan (HCABP). Dalam kajian ini, pesakit ditugaskan secara rawak dalam nisbah 1: 1 dan menerima cefiderocol (setiap 8 jam, 2 g secara intravena dalam 3 jam setiap kali) atau meropenem dosis tinggi (setiap 8 jam, setiap 3 jam setiap kali) Infusi intravena 2g ), dimasukkan ke hospital selama 7-14 hari. Di samping itu, dua kumpulan rawatan diberi linezolid selama 5 hari tambahan untuk memberi liputan untuk bakteria Staphylococcus aureus (MRSA) dan Gram-negatif yang tahan methicillin. Keselamatan disiasat 28 hari setelah berakhirnya rawatan, kecuali jika ada kejadian buruk serius yang berterusan.

Hasil kajian menunjukkan bahawa kajian ini mencapai titik akhir utama untuk tidak rendah diri: pada populasi niat-untuk-merawat (mITT) yang diubah, pada hari ke-14 setelah bermulanya kajian rawatan ubat, kadar kematian semua-penyebab dalam rawatan cefiderocol kumpulan dan kumpulan rawatan meropenem dos tinggi (ACM) mempunyai rasa rendah diri (ACM: 12.4% [18/145] vs 11.6% [17/146]; perbezaan: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2). Di samping itu, cefiderocol juga mencapai beberapa titik akhir sekunder utama berbanding dengan meropenem dosis tinggi, termasuk hasil klinikal (64.8% vs 66.7%) pada masa lawatan penyembuhan (ujian-penyembuhan, TOC, didefinisikan sebagai 7 hari setelah selesai rawatan). ; Perbezaan: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) dan kadar pembasmian mikroba (47.6% berbanding 48%; Perbezaan: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), kematian sepanjang-penyebab 28 hari (21.0% vs 20.5%; perbezaan: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8).

Di samping itu, hasil kajian juga menunjukkan bahawa kadar penyembuhan klinikal patogen sasaran utama dalam kumpulan niat-untuk-merawat (mITT) yang diubah sama dengan kumpulan rawatan cefiderocol dan kumpulan rawatan meropenem dosis tinggi: Klebsiella pneumoniae (64.6% [31/48] vs 65.9% [29/44]; perbezaan: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] vs 59.1% [13/22] ; perbezaan: 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] vs 70.8% [17/24]; perbezaan: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), Bowman tidak bergerak Bacillus (52.2% [12/23] vs 58.3% [14/24]; perbezaan: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2).

Dalam kajian ini, tidak ada isyarat keselamatan lain yang diperhatikan. Kejadian kejadian buruk (TEAE) adalah serupa antara kumpulan rawatan cefiderocol dan kumpulan rawatan meropenem dos tinggi: TEAE (87.8% vs 86. 0%), kejadian buruk yang serius semasa rawatan (SAE: 36.5% vs 30.0%), SAE yang berkaitan dengan ubat (2.0% vs 3.3%), penghentian kerana TEAE (8.1% vs 9.3%), TEAE membawa kepada kematian (26.4% vs 23.3%).

formula struktur molekul cefiderocol (Sumber: eBiokimia)

Bahan aktif aktif Fetroja adalah cefiderocol, yang merupakan jenis baru cephalosporin pembawa zat besi, yang mempunyai mekanisme unik untuk menembusi membran sel bakteria Gram-negatif (termasuk bakteria tahan pelbagai ubat) dan mempunyai kemampuan untuk mengatasi karbapenem. Keupayaan unik tiga mekanisme utama ketahanan terhadap ubat (saluran porin yang diubah, penyahaktifan β-laktamase, dan pengeluaran pam efflux yang berlebihan). Cefiderocol mengikat besi besi dan secara aktif diangkut ke sel bakteria melalui selaput luar membran sel melalui protein pengangkutan besi bakteria. Strategi kuda Trojan ini memungkinkan cefiderocol mencapai kepekatan yang lebih tinggi dalam periplasma sel bakteria, mengikat protein pengikat penisilin di ruang periplasma dan menghalang sintesis dinding sel bakteria.

Kajian in vitro menunjukkan bahawa cefiderocol mempunyai aktiviti yang kuat terhadap semua bakteria Gram-negatif dengan keutamaan tertinggi yang dikenalpasti oleh Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO), termasuk Acinetobacter baumannii non-fermentatif Gram-negatif tahan karbapenem, aeruginosa Pseudomonas, carbapenem tahan api- Enterobacteriaceae tahan. cefiderocol dikembangkan untuk digunakan dalam penyakit di mana kadar kematiannya tinggi dan terdapat keperluan perubatan yang tidak dapat dipenuhi.

Rintangan antibiotik (AMR) adalah beban kesihatan yang perlu ditangani dengan segera. Di Amerika Syarikat dan Eropah sahaja, 56,000 orang mati akibat jangkitan tahan antibiotik setiap tahun. Sekiranya tidak ada langkah yang diambil, 10 juta orang akan mati setiap tahun akibat jangkitan tahan antibiotik, dan pada tahun 2050, beban ekonomi global akan menjadi $ 100 trilion.

Berdasarkan kaedah unik menembusi dinding sel bakteria Gram-negatif dan kemampuan mengatasi pelbagai mekanisme ketahanan bakteria terhadap antibiotik, Fetroja akan membantu memenuhi keperluan perubatan yang sangat tidak terpenuhi setelah dilancarkan.