Zai Lab / Cullinan Oncology mendapat kebenaran eksklusif: penghambat EGFR generasi seterusnya CLN-081 diperkenalkan ke China!

Zai Lab dan Cullinan Oncology baru-baru ini mengumumkan bahawa mereka telah mencapai kerjasama lisensi eksklusif untuk mempromosikan pengembangan, pengeluaran dan pengkomersialan CLN-081 di Greater China (termasuk Daratan China, Hong Kong, Makau dan Taiwan). Cullinan Oncology adalah syarikat biofarmaseutikal yang berpusat di Amerika Syarikat, dengan fokus mengembangkan pelbagai saluran terapi yang disasarkan pada tumor dan terapi imuno-onkologi dengan potensi transformasi bagi pesakit barah.

CLN-081 (sebelumnya dikenali sebagai TAS6417) adalah perencat tirosin kinase molekul kecil oral (TKI), yang merupakan perencat EGFR generasi berikutnya yang tidak dapat dipulihkan yang secara selektif dapat menargetkan sel yang mengekspresikan mutan EGFR. Kajian Peningkatan dan Pengembangan Dosis Tahap 1 / 2a (NCT04036682) sedang dijalankan, dan kini sedang menjalani mutasi penyisipan EGFR exon 20 (Ex20ins) yang telah dirawat dengan kemoterapi yang mengandung platinum atau terapi standard lain yang diluluskan Pada pesakit dengan bukan kecil kanser paru-paru sel (NSCLC), dos CLN-081 yang berbeza (secara lisan dua kali sehari) dinilai.

Pada masa ini, bagi pesakit NSCLC dengan mutasi EGFR Ex20ins, tidak ada pilihan rawatan yang diluluskan secara global. Dalam bidang ini, kemajuan terpantas adalah Johnson& Amivantamab antibodi dwifesifik Johnson&# 39, yang telah mengemukakan permohonan pemasaran di Amerika Syarikat dan Kesatuan Eropah pada awal dan akhir bulan ini. Kawasan lain yang perlu diberi tumpuan termasuk poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma mempunyai hak orang Cina) dan TAK-788 (mobocertinib, Takeda), yang terakhir telah dimasukkan dalam" Breakthrough Therapy Drug" oleh Pusat Penilaian Dadah (CDE) Varieti Pentadbiran Dadah Negeri" untuk rawatan pesakit paru-paru sel kecil bukan metastatik (NSCLC) yang maju atau tempatan dengan EGFR Ex20ins yang telah menerima sekurang-kurangnya satu kemoterapi sistemik pada masa lalu.

Struktur kimia CLN-081 (sumber gambar: medchemexpress.com)

Berdasarkan syarat-syarat perjanjian, Cullinan Pearl, anak syarikat Cullinan Oncology, akan menerima pembayaran pendahuluan sebanyak AS $ 20 juta dan layak untuk pembayaran pembangunan, peraturan, dan pencapaian berdasarkan penjualan sehingga AS $ 211 juta. Sebagai tambahan, Zai Lab akan membayar royalti kepada Cullinan berdasarkan penjualan bersih tahunan CLN-081&# 39 di Greater China. Zai Lab akan memperoleh hak eksklusif untuk membangun, mengeluarkan dan mengkomersialkan CLN-081 di Greater China.

Dr. Du Ying, pengasas, ketua dan CEO Zai Lab, mengatakan: "Ini ubat sasaran mutasi penyisipan ekson 20 (Ex20ins) EGFR, yang bekerjasama dengan Cullinan kali ini, berpotensi menjadi obat terbaik di kelasnya. Pipa produk barah paru-paru Ding Medicine yang ada membentuk kesan sinergi untuk memperkuatkan lagi penyebaran kita dalam bidang penyakit ini. China adalah salah satu wilayah dengan kadar mutasi EGFR barah paru-paru tertinggi, dan masih ada permintaan yang tidak terpenuhi untuk kanser paru-paru sel kecil mutan Ex20ins, Zai Lab berharap dapat bekerjasama dengan Cullinan untuk membawa harapan baru kepada pesakit ini secepat mungkin yang mungkin."

Owen Hughes, Ketua Pegawai Eksekutif Cullinan Oncology, mengatakan:" Zai Lab adalah rakan kongsi paling ideal dalam pembangunan dan pengkomersialan klinikal di Greater China. Kami sangat gembira dapat bekerjasama dengan mereka untuk mengembangkan CLN-081. Tidak ada perencat EGFR yang telah dipasarkan. Ia dapat menyelesaikan sepenuhnya masalah mutasi penyisipan pada exon 20. Kami percaya bahawa CLN-081, dengan keberkesanan dan data keselamatannya yang ada, dapat memenuhi keperluan besar untuk rawatan pesakit dengan mutasi tersebut. Kami berharap dapat bertemu dengan Zai Lab Cooperation untuk memulakan pengembangan CLN-081 di China secepat mungkin."

Pada masa ini, TKI yang mensasarkan mutasi EGFR telah dikembangkan dan disetujui, tetapi TKI ini sebahagian besarnya tidak berkesan terhadap mutasi penyisipan ekson 20 EGFR (Ex20ins). Keseluruhan median survival keseluruhan (mOS) pesakit dengan NSCLC maju dengan EGFR Ex20ins adalah sekitar 9 bulan. Sebaliknya, pesakit dengan NSCLC maju dengan mutasi sensitif (seperti Ex19del, L858R) mempunyai mOS sekitar 40 bulan. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk mengembangkan EGFR-TKI baru yang mensasarkan mutasi Ex20ins tanpa mempengaruhi EGFR jenis liar (WT) untuk memaksimumkan keberkesanan dan memperkuat tetingkap terapi dengan mengurangkan toksisiti yang didorong oleh WT.

CLN-081 adalah jenis baru perencat EGFR oral dengan aktiviti menentang mutasi Ex20ins. Ubat ini adalah perencat mutasi Ex20ins yang kuat dengan selektivitas yang lebih tinggi daripada WT-EGFR, yang menunjukkan bahawa jangka masa rawatan klinikalnya mungkin lebih luas daripada EGFR-TKI yang paling disetujui / sedang dikembangkan.

Hasil sementara percubaan klinikal Fasa 1 / 2a manusia pertama yang diumumkan pada Persidangan Maya ESMO pada bulan September tahun ini ((Klik untuk perincian: Keselamatan dan Kegiatan Awal CLN-081 di NSCLC dengan Mutasi Penyisipan Exon 20 EGFR (Ins20)) Termasuk data 22 pesakit dalam kajian peningkatan dos fasa 1 pada pemotongan data (1 September 2020), julat dos adalah 30-150 mg, secara lisan dua kali sehari. Data menunjukkan bahawa CLN-081 adalah keselamatan yang dapat diterima tidak ada ketoksikan yang mengehadkan dos (DLT), tidak ada kesan buruk yang berkaitan dengan ubat-ubatan kelas 3 atau ke atas. Kejadian yang paling biasa berkaitan dengan ubat termasuk ruam kulit dan kulit kering. Hanya satu kes cirit-birit yang berkaitan dengan ubat kelas 1 diperhatikan.

Dalam kumpulan pesakit EGFR Ex20ins NSCLC yang dirawat ini (lebih daripada 80 % pesakit telah menerima 2 atau lebih pilihan rawatan sistemik, termasuk terapi imuno-onkologi dan terapi yang disasarkan), hasil yang mengagumkan telah diperhatikan pada beberapa peringkat dos. Menggalakkan aktiviti anti-tumor awal, termasuk tahap dos awal 30 mg. Dari 22 pesakit yang menerima rawatan, 17 pesakit dapat menilai respons objektif pada saat pemotongan data, dan 5 pesakit belum mencapai masa imbasan awal. Di antara 17 pesakit dengan tindak balas yang dapat dinilai, 6 mengalami remisi objektif (kadar remisi keseluruhan ORR = 35 %), di mana 2 orang telah mengesahkan remisi separa (PR), 3 mempunyai remisi separa yang belum mencapai masa imbasan pengesahan, dan 1 Lega separa yang tidak disahkan. Selebihnya 11 pesakit dapat dinilai keberkesanannya pada semua pesakit dengan penyakit yang stabil (kadar kawalan penyakit DCR = 65 %), dan julat lesi sasaran adalah +3 % hingga -21 %. Di antara 11 pesakit ini, 9 pesakit berada dalam keadaan stabil pada masa pemotongan data.

Perlu disebutkan bahawa dari 4 pesakit yang sebelumnya telah menerima poziotinib dan / atau TAK-788 (mobocertinib), 2 mencapai remisi separa (PR, 1 disahkan, 1 tidak disahkan) Masa median bagi 2 pesakit ini untuk menerima rawatan adalah 5 bulan (julat: 3-8 bulan).

Struktur kimia Poziotinib (Poziotinib) (sumber gambar: selleck.cn)

Poziotinib adalah perencat tirosin kinase pan-HER yang dikembangkan oleh Hanmei Pharmaceutical, yang dapat dengan kuat menghalang EGFR Ex20ins. Luye Pharma mempunyai hak untuk pasaran China.

TAK-788 (mobocertinib) adalah TKI molekul kecil generasi berikutnya, kuat dan selektif yang dikembangkan oleh Takeda, yang mensasarkan mutasi penyisipan EGFR dan HER2 ekson 20. Perlu diingat bahawa TAK-788 (mobocertinib) telah diberikan Penetapan Ubat Terobosan (BTD) oleh FDA AS pada bulan April tahun ini, dan dimasukkan dalam "Pusat Penilaian Dadah Terobosan (CDE) Pentadbiran Produk Perubatan Nasional (NMPA) ”Pada Oktober tahun ini. Ubat terapeutik" digunakan untuk merawat pesakit barah paru-paru sel kecil atau metastatik (NSCLC) yang maju dengan EGFR Ex20ins yang telah menerima sekurang-kurangnya satu kemoterapi sistemik pada masa lalu.

Struktur kimia mobocertinib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Pada masa ini, tidak ada rancangan rawatan yang diluluskan untuk jenis NSCLC khusus ini di seluruh dunia. Dalam percubaan klinikal fasa 1/2, TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, secara lisan sekali sehari) menunjukkan keberkesanan yang kuat dalam merawat pesakit NSCLC maju atau metastatik dengan tumor yang membawa mutasi EGFR Ex20ins dan sebelumnya mendapat kemoterapi sistemik: Medium Perkembangan- survival bebas (PFS) adalah 7.3 bulan, dan kadar tindak balas keseluruhan (ORR) adalah 43% (n=12/28). Dalam kajian ini, keselamatan TAK-788 (mobocertinib) terkawal (n=72), dan kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan yang paling biasa adalah cirit-birit (85%), mual (43%), ruam (36%), dan muntah (29%)) Dan penurunan selera makan (25%).

Di samping itu, pada awal bulan ini dan pada akhir bulan ini, Johnson& Johnson mengemukakan amivantamab antibodi bispesifik (JNJ-61186372, JNJ-6372) kepada FDA AS dan EU EMA untuk rawatan perkembangan penyakit dan EGFR yang dibawa setelah kegagalan kemoterapi yang mengandungi platinum. Pesakit dengan metastasis NSCLC dengan mutasi Ex20ins. Ini menandakan permohonan peraturan pertama yang diajukan oleh Kesatuan Eropah dan Amerika Syarikat untuk rawatan pesakit NSCLC dengan mutasi EGFR Ex20ins. Sekiranya diluluskan, amivantamab akan menjadi rawatan pertama yang secara khusus mensasarkan NSCLC mutan EGFR Ex20ins.

mekanisme tindakan amivantamab

Pada bulan Mac tahun ini, amivantamab juga diberikan Breakthrough Drug Designation (BTD) oleh FDA AS. Data dari kajian Fasa 1 CHRYSALIS (NCT02609776) menunjukkan bahawa pada pesakit NSCLC maju dengan mutasi EGFR Ex20ins, rawatan amivantamab menunjukkan pengampunan yang tahan lama: (1) Di antara semua pesakit yang dapat dinilai, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) adalah 36%, tindak balas (DOR) adalah 10 bulan, dan kadar faedah klinikal (response tindak balas separa [PR] + kestabilan penyakit≥12 minggu) adalah 67%; (2) Di antara pasien yang dinilai sebelumnya yang pernah menerima kemoterapi yang mengandung platinum, ORR adalah 41%, DOR median adalah 7 bulan, dan kadar manfaat klinikal adalah 72%.