Pembinaan Dwi KRAS Inhibitor Combination Therapy Boehringer Ingelheim Dan Mirati Reach

Boehringer Ingelheim dan Mirati Therapeutics mengumumkan bahawa mereka telah mencapai kolaborasi klinikal untuk menilai Boehringer Ingelheim' pan-KRAS inhibitor BI1701963 dalam kombinasi dengan Mirati' s KRAS G12C inhibitor selektif MRTX849 untuk rawatan pembawa KRAS G12C Keberkesanan pesakit dengan tumor pepejal mutan. Kerjasama ini akan menyelidiki potensi kombinasi ini untuk memberikan tindak balas yang lebih berkesan dan tahan lama bagi pesakit dengan barah paru-paru dan kolorektal yang pada masa ini mempunyai pilihan rawatan yang terhad.

MRTX849 yang dikembangkan oleh Mirati adalah perencat khusus mutan KRAS G12C. Dengan mengikat secara kovalen pada mutan KRAS G12C, ia mengunci mutan KRAS G12C dalam keadaan tidak aktif, sehingga menghalang aktiviti KRAS. MRTX849 sedang dinilai dalam ujian klinikal fasa 1/2 untuk merawat pesakit dengan tumor pepejal maju positif KRAS G12C.

Boehringer Ingelheim' s BI1701963 adalah jenis molekul kecil oral baru yang mengikat ke kawasan pemangkin SOS1 untuk mengelakkannya berinteraksi dengan keadaan KRAS yang tidak aktif dan pada masa yang sama menyekat maklum balas yang didorong oleh SOS1. Ini mengurangkan pembentukan keadaan pengaktifan KRAS, sehingga menghalang peranan jalur isyarat MAPK dalam kanser yang bergantung pada KRAS. Dengan menghalang SOS1 secara selektif, aktiviti pelbagai mutan KRAS dapat disekat tanpa mengira jenis mutasi KRAS (penghambatan pan-KRAS).

Data praklinikal menunjukkan bahawa gabungan perencat KRAS G12C dan perencat pan-KRAS BI1701963 dapat meningkatkan aktiviti anti-tumor berdasarkan mekanisme pelengkap ubat-ubatan tumor yang disasarkan ini. BI1701963 dapat membuat lebih banyak mutan KRAS G12C dalam keadaan tidak aktif dengan mengalihkan keseimbangan KRAS dari keadaan diaktifkan ke keadaan tidak aktif, dan meningkatkan pengikatannya dengan perencat KRAS G12C kovalen.