Eli Lilly LOXO-305 Telah Menunjukkan Keberkesanan Yang Kuat Dalam Rawatan Pesakit CLL / SLL Dengan Inhibitor BTK Kovalen!

Loxo Oncology, sebuah syarikat onkologi di bawah Eli Lilly, baru-baru ini mengumumkan ubat antikanker LOXO-305 untuk rawatan leukemia limfositik kronik (CLL) dan limfoma sel kecil pada Mesyuarat Tahunan ke-62 American Society of Hematology (ASH). SLL) Data terbaru dari percubaan klinikal Fasa 1/2 BRUIN global. LOXO-305 adalah perencat tiroid kinase (BTK) Bruton&# 39, penyelidikan, sangat selektif, bukan umum.

Data menunjukkan bahawa pada pesakit CLL / SLL yang sebelumnya telah menerima rawatan perencat BTK, kadar tindak balas keseluruhan (ORR) adalah 62%, dan pada pesakit dengan tindak lanjut 10 bulan atau lebih lama, ORR meningkat kepada 84%, tanpa mengira BTK sebelumnya ORR selaras dengan sebab penarikan balik perencat atau status mutasi BTK. ORR yang serupa diperhatikan pada pesakit yang sebelumnya telah menerima semua jenis terapi yang tersedia (kemoterapi, antibodi anti-CD20, inhibitor BTK, inhibitor BCL2, inhibitor PI3Kδ). Di antara pesakit yang keadaannya telah dirawat, 94% masih dalam keadaan remisi dan masih dirawat.

Anthony Mato, MD, pengarah Program CLL di Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, mengatakan:" Data yang diterbitkan di ASH mendedahkan bahawa LOXO-305 adalah pra-rawatan berat (pra-rawatan yang sangat berat)) Mempunyai keselamatan yang menggalakkan dan konsisten dan keberkesanan pada pesakit dengan CLL dan SLL, tanpa mengira terapi sebelumnya, sebab gangguan terapi ini, atau sama ada terdapat mutasi ketahanan. Bagi pesakit yang sebelumnya telah menerima rawatan perencat BTK kovalen Oleh kerana kita semakin memerlukan terapi baru, LOXO-305 mungkin membolehkan kita terus merawat pesakit dalam kelas ubat biologi yang sama sebelum mencuba rawatan yang lebih kompleks."

David Hyman, Ketua Pegawai Perubatan Loxo Oncology, berkata: "Data LOXO-305 terus melebihi jangkaan kami, dan kami sangat gembira dengan apa yang dimaksudkan dengan data ini bagi pesakit dengan CLL dan SLL. Data baru ini seterusnya mengesahkan tesis kami bahawa kaedah pengikat terbalik ubat&# 39 ini, selektivitas tinggi dan farmakologi yang kuat memberikan pilihan rawatan yang berbeza untuk leukemia sel B dan limfoma. Kami berharap dapat melancarkan fasa ketiga projek pada tahun 2021."

Data utama yang diumumkan pada mesyuarat tahunan ASH meliputi: Pada 27 September 2020, sejumlah 323 pesakit telah mendaftar dalam kajian ini, termasuk 170 pasien CLL / SLL, 61 pesakit limfoma sel mantel (MCL), dan 26 bola gergasi Fahrenheit Pesakit dengan albuminemia (WM) dan 66 pesakit dengan limfoma sel B yang lain. Pesakit CLL / SLL sebelumnya telah mendapat median dari 3 pilihan rawatan, 86% menerima rawatan perencat BTK, 90% menerima rawatan antibodi anti-CD20, 82% menerima kemoterapi, 34% menerima venetoklaks (Obat penghambatan BCL-2) rawatan, 21% menerima PI3K inhibitor, 6% menerima rawatan CAR-T kebangsaan, dan 2% menerima transplantasi allogenik.

Analisis farmakokinetik fasa peningkatan dos menunjukkan bahawa pendedahan nisbah dos menunjukkan konsistensi pada keseluruhan julat dos 25 mg hingga 300 mg sehari, dengan variabilitas pesakit-ke-pesakit yang rendah. Sepanjang keseluruhan selang dos, dos 100 mg dan ke atas sekali sehari melebihi jangkauan sasaran BTK IC90. Respon rawatan diperhatikan dari tahap dos pertama.

Data keberkesanan untuk ASH didasarkan pada penilaian remisi' Di antara 139 pesakit CLL / SLL yang dirawat di semua peringkat dos, 88 berada dalam keadaan remisi, termasuk 69 remisi separa (PR), 19 remisi separa dengan limfositosis (PR-L), 45 penyakit stabil (SD), Satu kes penyakit progresif ( PD) dan 5 kes dihentikan sebelum penilaian keberkesanan pertama dan dianggap tidak bernilai (NE). Hasil kajian menunjukkan bahawa kadar tindak balas keseluruhan (ORR) adalah 63% (95% CI: 55-71).

ORR konsisten dalam subkumpulan pesakit CLL / SLL yang berbeza, termasuk: (1) Di antara 121 pesakit pra-rawatan BTK dengan keberkesanan yang dapat dinilai, ORR adalah 62% (95% CI: 53-71), diikuti selama 10 bulan Bagi pesakit yang lebih lama daripada itu , ORR meningkat kepada 84% (21/25). Dari masa ke masa, pendalaman tindak balas ini selaras dengan perencat BTK lain, yang menunjukkan bahawa keberkesanan keseluruhan LOXO-305 akan terus meningkat dengan tindak lanjut selanjutnya. (2) ORR pesakit yang sebelumnya menghentikan perencat BTK kovalen kerana perkembangan penyakit (67% [53/79]) serupa dengan pesakit yang menghentikan rawatan kerana ketoksikan atau sebab lain (52% [22/42]). (3) ORR pesakit dengan mutasi BTK C481 (71% [17/24]) serupa dengan pesakit tanpa mutasi BTK C481 (66% [43/65]). (4) ORR adalah 69% (27/39) pada pasien yang sebelumnya telah menerima kemoterapi, inhibitor BTK kovalen, dan perencat BCL-2. (5) ORR adalah 58% (7/12) pada pesakit yang sebelumnya telah menerima semua 5 jenis terapi CLL / SLL yang tersedia (termasuk kemoterapi, inhibitor BTK kovalen, inhibitor BCL-2, inhibitor PI3K). (6) Di antara 28 pesakit dengan penghapusan 17p, mutasi TP53 atau kedua-duanya, ORR adalah 79% (22/28).

Sehingga tarikh pemotongan data, 88% pesakit CLL / SLL masih menerima rawatan LOXO-305. Keberkesanan dapat dinilai. Masa susulan median bagi pesakit CLL / SLL adalah 6 bulan. Di antara 88 pesakit dengan CLL / SLL dalam pengampunan, kecuali 5 pesakit (4 kes berlanjutan, 1 kes PR dan memilih untuk menghentikan pemindahan), selebihnya masih menerima rawatan. Pesakit remisi dengan masa susulan terpanjang meneruskan rawatan pada 17.8 bulan.

Laporan pada pertemuan itu memberikan data keselamatan untuk keseluruhan populasi kajian BRUIN yang terdaftar. Di antara 323 pesakit yang mendaftar dalam kajian ini, kejadian buruk yang paling biasa adalah keletihan (20%), cirit-birit (17%), dan penularan (13%). Di samping itu, dua jenis kejadian buruk yang biasanya dikaitkan dengan perencat BTK, iaitu aritmia atrium dan pendarahan, masing-masing berlaku pada 2 pesakit dan 1 pesakit, dan para penyelidik percaya bahawa ia tidak berkaitan dengan LOXO-305. Gangguan dos, pengurangan dan penghentian kekal akibat buruk yang berkaitan dengan ubat diperhatikan pada 8%, 2.2%, dan 1.5% pesakit. Tidak ada laporan ketoksikan yang mengehadkan dos dan dos toleransi maksimum (MTD) belum tercapai.

LOXO-305 ditemui oleh Loxo Oncology, sebuah syarikat pengembangan ubat ketepatan onkologi Amerika, dan Eli Lilly memperolehnya dengan harga $ 8 bilion pada awal Januari tahun ini. LOXO-305 adalah perencat perencat tirosin kinase (BTK) Bruton&# 39 yang sangat selektif dan sangat selektif. BTK memainkan peranan penting dalam jalur isyarat reseptor antigen sel B, dan diperlukan untuk pengembangan, pengaktifan dan kelangsungan hidup sel darah putih normal (sel B) dan sel B malignan. BTK adalah sasaran molekul yang berkesan, yang terdapat di banyak leukemia sel B dan limfoma, termasuk leukemia limfositik kronik (CLL), makroglobulinemia Waldenstrom, limfoma sel mantel (MCL) dan limfoma zon marginal (MZL)).

Inhibitor BTK yang ada pada masa ini dapat menghambat BTK secara tidak dapat dipulihkan, dan keberkesanan jangka panjang terapi ini dibatasi oleh rintangan yang diperoleh, paling sering melalui mutasi dan intoleransi BTK C481 kerana penghambatan sasaran selular yang tidak disasarkan. LOXO-305 direka untuk mengikat BTK secara terbalik, mengekalkan aktiviti dengan adanya mutasi rintangan yang diperoleh C481, sambil mengelakkan kinase bukan sasaran lain yang terlibat dalam pengembangan perencat BTK kovalen dan bukan kovalen.

Sebagai tambahan kepada percubaan MCL Fasa 3 yang telah diumumkan sebelumnya, Loxo Oncology sedang bersiap untuk memulakan 2 ujian klinikal fasa 3 secara rawak global (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) untuk pesakit CLL / SLL yang menjalani rawatan BTK, meneroka LOXO-305 sebagai ubat tunggal dan terapi kombinasi dengan ubat lain. Selain itu, Loxo Oncology juga merancang untuk melancarkan kajian fasa 3 keunggulan head-to-head global secara rawak pada tahun 2021, membandingkan LOXO-305 dengan perencat BTK pertama yang diluluskan di dunia Imbruvica (ibrutinib) sebagai rawatan lini pertama untuk CLL / SLL.