Evobrutinib: Perencat BTK Pertama Mengurangkan Lesi Berkembang Perlahan (SLE)!

Merck (Merck KGaA) baru-baru ini mengumumkan data pasca analisis percubaan klinikal fasa 2 di Kongres Ke-37 Persatuan Eropah untuk Rawatan dan Penyelidikan Sklerosis Berbilang (ECTRIMS), yang mengesahkan: kebolehtelapan sistem saraf pusat (CNS) oral. , Bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi) evobrutinib kovalen penuh boleh menjejaskan kerosakan otak yang berkaitan dengan keradangan kronik dalam sistem saraf pusat (CNS), menjadikannya yang pertama terbukti dapat mengurangkan luka dilatasi perlahan dengan ketara ( lesi perlahan-lahan mengembang, SEL) BTKi. SEL ialah lesi berbilang sklerosis (MS) yang kronik, aktif, demielinasi dan dianggap sebagai penunjuk awal perkembangan penyakit MS.

Analisis kajian Fasa 2 menilai kesan rawatan evobrutinib pada volum SEL dari pemeriksaan asas hingga minggu 48. Berbanding dengan plasebo, evobrutinib mengurangkan jumlah SEL dalam cara yang bergantung kepada dos, dengan 75 mg dua kali sehari mempunyai kesan tertinggi (p =0.047). Dalam analisis subkumpulan, kesan evobrutinib pada volum SEL juga amat jelas pada pesakit dengan penyakit yang lebih teruk.

SEL ialah hasil yang berpotensi daripada pengumpulan kerosakan neuron, terutamanya kehilangan akson, dan kejadiannya tidak ada kaitan dengan keradangan akut yang dikaitkan dengan lesi Gd+. Keputusan ini, ditambah dengan pengurangan lesi Gd+ yang dilaporkan sebelum ini, menunjukkan bahawa evobrutinib boleh mengurangkan keradangan saraf akut dan kronik, yang bersama-sama menyumbang kepada ketidakupayaan yang semakin teruk. Analisis ini menunjukkan buat kali pertama bahawa perencat BTK boleh mengurangkan jumlah SEL dengan ketara pada pesakit dengan MS berulang, memberikan bukti lanjut untuk menyokong mekanisme tindakan evobrutinib dalam rawatan RMS, dan menyerlahkan potensi kesan molekul ini pada neurodegenerasi dan perkembangan penyakit.

Sebagai tambahan kepada pengukuran volum SEL, menilai tahap rantaian cahaya neurofilamen darah (NfL) adalah satu lagi kaedah baru untuk menilai perkembangan penyakit MS. Data yang dikongsi sebelum ini menunjukkan bahawa evobrutinib telah mengurangkan tahap NfL darah dengan ketara seawal minggu ke-12, dan tahap NfL masih menurun pada 24 minggu pada masa analisis terakhir.

Satu lagi data baharu daripada analisis bedah siasat percubaan fasa 2 yang diumumkan pada mesyuarat itu menunjukkan bahawa tahap asas NfL yang tinggi boleh meramalkan berulang dan peningkatan dalam aktiviti lesi pengimejan resonans magnetik (MRI). Berbanding dengan plasebo atau 25 mg evobrutinib (sekali sehari), 75 mg evobrutinib (sekali sehari) atau dua kali sehari dalam tempoh rawatan 24 minggu boleh mengurangkan hasil MRI dan berulang, walaupun pada pesakit MS lanjutan dengan tahap NfL asas yang tinggi. Penemuan awal daripada data NfL dan data SEL ini terus menunjukkan potensi manfaat evobrutinib dalam perkembangan penyakit.

Set data keselamatan komprehensif yang paling luas bagi perencat BTK dalam penyakit autoimun juga telah diumumkan pada mesyuarat itu. Analisis menggunakan data agregat daripada ujian klinikal 3 fasa 2 terhadap 1083 pesakit dengan systemic lupus erythematosus (SLE) dan rheumatoid arthritis (RA) RMS, termasuk dos berbeza (25mg atau 75mg sekali sehari, atau 50mg atau 75mg 2 kali sehari). Analisis menunjukkan bahawa evobrutinib secara amnya diterima dengan baik, dan kejadian kesan buruk berbanding plasebo adalah serupa dalam petunjuk dan merentasi ujian. Kejadian buruk yang paling biasa dilaporkan ialah jangkitan saluran kencing (9.5% vs 8.5% [plasebo]), nasofaringitis (7.3% vs 5.5% [plasebo]), cirit-birit (6.2% vs 4.8% [plasebo]) dan C Elevated aminotransferase (ALT). ) (2.9% lwn 1.5% [plasebo]). Peningkatan transaminase hati adalah asimtomatik dan boleh diterbalikkan selepas menghentikan ubat.

Danny Bar Zohar, MD, Ketua Pembangunan Global Perniagaan Penjagaan Kesihatan Merck, berkata: “Terdapat keperluan mendesak untuk terapi baharu untuk keradangan saraf kronik awal RMS untuk mencegah perkembangan dan pengumpulan ketidakupayaan secara berkesan. Evobrutinib ialah yang pertama seumpamanya di SEL dan NfL. -dalam kelas) Data BTKi dianggap meramalkan perkembangan penyakit, seterusnya mengesahkan kepercayaan kami terhadap potensi evobrutinib sebagai pilihan rawatan terbaik untuk pesakit dengan MS yang berulang."

struktur kimia evobrutinib

Multiple sclerosis (MS) ialah penyakit sistem saraf pusat radang kronik dan penyakit saraf yang tidak traumatik dan melumpuhkan yang paling biasa di kalangan orang muda. Dianggarkan kira-kira 2.8 juta orang di seluruh dunia mengalami MS. Walaupun simptom mungkin berbeza-beza, simptom MS yang paling biasa termasuk penglihatan kabur, kebas atau kesemutan pada bahagian kaki, dan masalah kekuatan dan koordinasi. Jenis berulang sklerosis berganda adalah yang paling biasa.

Evobrutinib (M2951) kini dalam pembangunan klinikal untuk meneroka potensinya sebagai rawatan untuk MS. Ubat ini adalah perencat lisan, sangat selektif bagi Bruton's tyrosine kinase (BTK). BTK memainkan peranan penting dalam pembangunan dan fungsi pelbagai sel imun termasuk limfosit B dan makrofaj.

Evobrutinib direka untuk menghalang tindak balas sel B utama, seperti percambahan, pembebasan antibodi dan sitokin, tanpa menjejaskan sel T secara langsung. Perencatan BTK dipercayai menghalang sel penghasil autoantibodi. Kajian praklinikal telah menunjukkan bahawa perencatan BTK mungkin mempunyai kesan terapeutik pada penyakit autoimun tertentu. Pada masa ini, projek pembangunan klinikal fasa III global sedang menilai evobrutinib untuk rawatan MS. Projek ini merangkumi 2 kajian fasa III utama, EVOLUSI RMS 1 dan 2. Evobrutinib kini dalam pembangunan klinikal dan belum diluluskan oleh mana-mana negara.