Bardoxolone, Pengaktif Nrf2 Oral Baharu, Memohon Untuk Penyenaraian di EU!

Reata Pharma ialah syarikat biofarmaseutikal peringkat klinikal yang khusus untuk pembangunan terapi inovatif melalui laluan molekul yang melibatkan metabolisme sel dan peraturan keradangan untuk rawatan penyakit serius atau mengancam nyawa. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa ia telah menyerahkan permohonan kebenaran pemasaran (MAA) untuk metil bardoxolone (bardoxolone) kepada Agensi Ubat Eropah (EMA): untuk rawatan penyakit buah pinggang kronik (CKD) yang disebabkan oleh sindrom Alport. Pada bulan April tahun ini, FDA AS telah menerima Permohonan Ubat Baharu (NDA) bardoxolone dan kini sedang menyemak NDA mengikut jadual semakan standard. Tarikh sasaran Akta Yuran Pengguna Ubat Preskripsi (PDUFA) ialah 25 Februari 2022.

Bardoxolone ialah pengaktif Nrf2 oral penyiasatan, sekali sehari. Nrf2 ialah faktor transkripsi yang boleh mendorong pelbagai laluan molekul yang memulihkan fungsi mitokondria, mengurangkan tekanan oksidatif dan menghalang isyarat pro-radang, dan menggalakkan regresi keradangan. Di Amerika Syarikat, bardoxolone telah diberikan penamaan ubat yatim (ODD) untuk rawatan sindrom Alport dan penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal (ADPKD); di Kesatuan Eropah, bardoxolone juga diberikan ODD untuk rawatan sindrom Alport.

Sindrom Alport adalah nefritis keturunan yang terutamanya menjejaskan buah pinggang. Penyakit ini adalah penyakit yang mengancam nyawa dan tiada rawatan yang diluluskan lagi. Jika diluluskan, bardoxolone akan menjadi rawatan pertama untuk sindrom Alport. Menurut laporan ramalan yang dikeluarkan pada awal tahun oleh EvaluatePharma, sebuah agensi penyelidikan pasaran farmaseutikal, jualan awal bardoxolone dijangka sangat kecil, tetapi ia akan cepat mencapai status wajaran berat (1 bilion dolar AS) pada 2024, dengan anggaran jualan 1.12 bilion dolar AS, 2026 Ia akan terus meningkat kepada 2.5 bilion dolar AS pada tahun itu.

Warren Huff, Presiden dan Ketua Pegawai Eksekutif Reata, berkata:"Pada masa ini, NDA dan MAA bardoxolone sedang dalam semakan oleh agensi kawal selia AS dan Eropah. Kami telah mengambil langkah penting ke arah membawa bardoxolone kepada pesakit dengan CDK yang disebabkan oleh sindrom Alport. Kami telah mengambil satu langkah penting. Tidak sabar untuk terus bekerjasama dengan FDA dan EMA semasa proses semakan. Sindrom Alport ialah salah satu jenis CKD yang paling cepat berkembang dan merupakan penyakit yang benar-benar memusnahkan pesakit dan keluarga mereka. Jika diluluskan, bardoxolone mungkin menjadi ubat pertama A yang digunakan untuk merawat sindrom Alport boleh melambatkan perkembangan penyakit buah pinggang pada pesakit."

struktur molekul bardoxolone metil

bardoxolone MAA adalah berdasarkan data keberkesanan dan keselamatan daripada percubaan klinikal CARDINAL Fasa 3. Ini adalah percubaan rawak dua buta, terkawal plasebo, yang merekrut 157 pesakit dengan CKD yang disebabkan oleh sindrom Alport di kira-kira 50 tapak kajian di Amerika Syarikat, Eropah, Jepun dan Australia. Dalam percubaan, pesakit secara rawak diberikan pada nisbah 1: 1 dan menerima bardoxolone oral atau plasebo sekali sehari. Titik akhir utama untuk tahun kedua kajian adalah perubahan dalam anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) daripada garis dasar selepas 100 minggu rawatan. Titik akhir sekunder utama ialah perubahan dalam eGFR daripada garis dasar pada minggu ke-104 (4 minggu selepas dos terakhir pada tahun kedua rawatan).

Keputusan menunjukkan bahawa pada minggu ke-100 dan ke-104, fungsi buah pinggang pesakit dalam kumpulan rawatan bardoxolone secara statistik meningkat dengan ketara berbanding kumpulan plasebo dengan pengukuran eGFR. Dalam kajian ini, bardoxolone diterima dengan baik dan profil keselamatannya adalah serupa dengan yang diperhatikan dalam ujian terdahulu. Kejadian buruk (AE) yang dilaporkan secara amnya adalah ringan hingga sederhana. Berbanding dengan pesakit yang dirawat plasebo, kejadian buruk yang paling biasa dalam pesakit yang dirawat bardoxolone ialah kekejangan otot dan peningkatan transaminase.

Sindrom Alport ialah CKD keturunan yang jarang berlaku disebabkan oleh mutasi dalam pengekodan gen kolagen jenis IV. Kolagen jenis IV adalah komponen struktur utama membran bawah tanah glomerulus buah pinggang. Sindrom Alport memberi kesan kepada kanak-kanak dan orang dewasa. Buah pinggang pesakit secara beransur-ansur kehilangan keupayaan untuk menapis sisa daripada darah. Ini boleh menyebabkan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD), yang memerlukan rawatan dialisis kronik atau pemindahan buah pinggang. Antara pesakit dengan jenis penyakit yang paling teruk, kadar dialisis adalah kira-kira 50% pada usia 25 tahun, kira-kira 90% pada usia 40 tahun, dan kira-kira 100% pada usia 60 tahun. Menurut Yayasan Sindrom Alport (Sindrom Alport). Foundation), sindrom Alport menjejaskan kira-kira 30,000-60,000 orang di Amerika Syarikat. Pada masa ini tiada ubat yang diluluskan untuk rawatan CKD yang disebabkan oleh sindrom Alport.

Pada masa ini, aplikasi pemasaran bardoxolone untuk rawatan CKD yang disebabkan oleh sindrom Alport sedang disemak oleh agensi kawal selia AS dan Eropah. Sebagai tambahan kepada kajian CARDINAL Fasa 3, bardoxolone kini sedang menilai rawatan pesakit ADPKD dalam kajian FALCON Fasa 3 dan pesakit CKD yang berisiko mendapat kemajuan pesat dalam kajian MERLIN Fasa 2.

Selain itu, Kyowa Kirin memperoleh kebenaran bardoxolone daripada Reata dan mengemukakan permohonan untuk rawatan sindrom Alport di Jepun pada Julai tahun ini. Pada masa ini, Concord Kylin juga sedang menilai bardoxolone dalam rawatan nefropati diabetik (DKD) dalam kajian AYAME Fasa 3. Sehingga kini, kajian Fasa 2 bardoxolone dalam rawatan pesakit CKD yang disebabkan oleh ADPKD, nefropati IgA, glomerulosklerosis segmental fokus, dan diabetes jenis 1 telah mencapai hasil yang positif.