GnRH Receptor Antagonist Yselty (linzagolix) EU Memohon Penyenaraian

ObsEva SA adalah sebuah syarikat biopharmaceutical Switzerland yang didedikasikan untuk pembangunan dan pengkomersialan terapi baru untuk meningkatkan kesihatan pembiakan wanita. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa ia telah mengemukakan permohonan kebenaran pemasaran (MAA) untuk Yselty (linzagolix 100mg dan 200mg) kepada Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA), yang digunakan untuk merawat pendarahan haid berat yang berkaitan dengan fibroid rahim (Heavy Menstrual Bleeding). , HMB). ObsEva merancang untuk mengemukakan Permohonan Ubat Baru (NDA) Yselty kepada FDA AS pada separuh kedua 2021.

Bahan farmaseutikal aktif Yselty linzagolix (dahulunya dikenali sebagai OBE2109) adalah antagonis reseptor GnRH yang baru, sekali harian dengan ciri-ciri yang berpotensi terbaik dalam kelas. Pada masa ini, linzagolix berada di peringkat lewat pembangunan klinikal untuk rawatan menorrhagia (HMB) yang dikaitkan dengan fibroid rahim dan kesakitan yang berkaitan dengan endometriosis. ObsEva memperoleh lesen linzagolix dari Kissei pada akhir 2015 dan memperoleh hak untuk mengkomersialkan produk itu di seluruh dunia (tidak termasuk Asia).

Jika diluluskan, Yselty akan menjadi satu-satunya antagonis GnRH dengan regimen dos yang fleksibel untuk rawatan fibroid rahim: (1) 100mg sekali sehari, sesuai untuk kontra atau cenderung untuk mengelakkan penggunaan terapi tambahan hormon (add -back therapy, ABT) untuk pesakit wanita; (2) 200 mg sekali sehari digabungkan dengan ABT, sesuai untuk kegunaan jangka panjang (lebih 6 bulan); (3) 200 mg sekali sehari untuk kegunaan jangka pendek, sesuai untuk pengurangan cepat jumlah fibroid .

Projek klinikal fasa Yselty 3 untuk rawatan fibroid rahim termasuk 2 ujian klinikal utama (PRIMROSE 1 dan PRIMROSE 2). Kajian-kajian ini telah mencapai kriteria kejayaan: linzagolix dos rendah dan dos tinggi yang digabungkan dengan dan tanpa ABT berkesan boleh merawat HMB yang berkaitan dengan fibroid rahim, dan mempunyai risiko manfaat yang boleh diterima.

Struktur kimia linzagolix (sumber gambar: probechem.cn)

Percubaan PRIMROSE 1 dijalankan di Amerika Syarikat, mendaftarkan sejumlah 574 wanita dengan fibroid rahim; Percubaan PRIMROSE 2 telah dilancarkan di Eropah dan Amerika Syarikat, dan sejumlah 535 wanita dengan fibroid rahim telah didirikan. Dalam kedua-dua ujian klinikal, pesakit diberi 100mg atau 200mg linzagolix (dengan dan tanpa ABT hormon) atau placebo. Titik hujung utama kedua-dua percubaan adalah pengurangan HMB pada minggu ke-24 rawatan; responden ditakrifkan sebagai: pesakit yang berukuran menggunakan hemoglobin alkali, kehilangan darah haid (MBL) ≤80 mL dan MBL menurun sebanyak ≥50% daripada garis dasar. Titik hujung sekunder termasuk amenorrhea, masa untuk pengurangan MBL, hemoglobin (Hb), kesakitan, dan kualiti hidup (QoL). Titik akhir keselamatan termasuk kepadatan tulang (BMD) dan kejadian buruk (AE). Tiada kalsium/vitamin D disediakan sepanjang tempoh pengajian. Ketumpatan mineral tulang diukur oleh imbasan dwi-tenaga X-ray absorptiometri (DEXA) di garis dasar, 24 minggu, 52 minggu dan 76 minggu (dinilai 6 bulan selepas rawatan).

Keputusan menunjukkan bahawa kedua-dua ujian berjaya mencapai titik akhir utama: berbanding dengan placebo, semua kumpulan dos mempunyai pengurangan statistik dan klinikal yang ketara dalam HMB. Kajian mendapati bahawa linzagolix mempunyai keberkesanan dos yang jelas, dan kadar tindak balas titik akhir utama tertinggi diperhatikan pada wanita yang menerima 200 mg digabungkan dengan ABT. Dari segi titik hujung sekunder (amenorrhea, masa untuk pengurangan MBL, tahap hemoglobin pada pesakit dengan anemia, kesakitan, kualiti hidup), semua dos menunjukkan peningkatan yang ketara. Jumlah rahim dan fibroid dalam kumpulan dos 200 mg menurun dengan cepat dan ketara.

Dalam percubaan PRIMROSE 1, kadar respons kumpulan 200mg+ABT adalah 75.5% (p<0.001), the="" response="" rate="" of="" the="" 100mg="" (no="" abt)="" group="" was="" 56.4%="" (p="0.003)," and="" the="" placebo="" group="" was="" 35.0%.="" the="" overall="" safety="" profile="" was="" in="" line="" with="" expectations,="" and="" the="" most="" common="" adverse="" events="" (occurring="" in="" more="" than="" 5%="" of="" patients)="" were="" headaches="" and="" hot="" flashes.="" the="" average="" percentage="" change="" from="" baseline="" in="" bmd="" is="" small,="" which="" is="" consistent="" with="" any="" gnrh="" antagonist="">

Dalam percubaan PRIMROSE 2, kadar respons kumpulan 200mg+ABT adalah 93.9% (p<0.001), the="" response="" rate="" of="" the="" 100mg="" (no="" abt)="" group="" was="" 56.7%=""><0.001), and="" the="" placebo="" group="" was="" 29.4%.="" the="" overall="" safety="" profile="" was="" in="" line="" with="" expectations,="" and="" the="" most="" common="" adverse="" events="" (occurring="" in="" more="" than="" 5%="" of="" patients)="" were="" headaches="" and="" hot="" flashes.="" the="" average="" percentage="" change="" from="" baseline="" in="" bmd="" is="" small,="" which="" is="" consistent="" with="" previous="" clinical="" trials.="" the="" 52-week="" results="" showed="" that="" continuous="" linzagolix="" treatment="" can="" continuously="" and="" effectively="" reduce="" hmb.="" the="" response="" rates="" of="" the="" 200mg+abt="" group="" and="" 100mg="" (without="" abt)="" group="" were="" 91.6%="" and="" 53.2%,="" respectively.="" in="" addition,="" compared="" with="" the="" 24th="" week,="" a="" small="" incremental="" change="" in="" bmd="" was="" observed="" in="" the="" 52nd="">