Perencat ALK Generasi Ketiga Pfizer, Lorbrena, Kekalahan Xalkori Dalam Fasa Pertama Kesan Kepala Kepalanya

Pfizer baru-baru ini mengumumkan keputusan positif dua ubat kanser paru-paru yang disasarkan ALK Lorbrena (lorlatinib) dan Xalkori (crizotinib) dalam rawatan baris pertama peringkat lewat degenerative lymphoma kinase (ALK) positif kanser paru-paru sel bukan kecil (NSCLC) kepala fasa III CROWN keputusan kajian. Data menunjukkan bahawa berbanding dengan Xalkori, rawatan Lorbrena dengan ketara mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian sebanyak 72% (HR=0.28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Ubat-ubatan yang didorong oleh biomarker telah meningkatkan prognosis pesakit NSCLC alk-positif, tetapi terapi inovatif masih diperlukan untuk melambatkan perkembangan penyakit. Hasil kajian CROWN menunjukkan bahawa Lorbrena berpotensi untuk menjadi pilihan rawatan barisan pertama untuk mengubah amalan klinikal ALK-positif NSCLC. Data yang relevan telah diterbitkan dalam jurnal perubatan antarabangsa teratas "New England Journal of Medicine" (NEJM). Lihat: Baris Pertama Lorlatinib atau Crizotinib dalam Kanser Paru-paru Alk-Positif Lanjutan.

Kanser paru-paru adalah punca kematian berkaitan kanser nombor satu di seluruh dunia. NSCLC merangkumi kira-kira 80-85% kanser paru-paru. Tumor alk-positif merangkumi kira-kira 3-5% kes NSCLC. Sebelum terapi yang disasarkan dan imunoterapi dilancarkan, kadar kelangsungan hidup 5 tahun untuk pesakit dengan NSCLC maju hanya 5%.

Xalkori adalah ALK pertama di dunia yang disasarkan dadah yang dilancarkan oleh Pfizer. Ubat ini merupakan generasi pertama perencat kinase anaplastik (ALK) kinase tyrosine (TKI). Sejak pelancarannya pada tahun 2011, ia telah banyak mengubah peringkat lanjutan. Rawatan klinikal pesakit ALK+NSCLC.

Lorbrena adalah ALK-TKI generasi ketiga, yang telah diluluskan oleh FDA AS pada November 2018 untuk rawatan pesakit NSCLC metastatik alk-positif, khususnya: (1) menerima perencat ALK generasi pertama Xalkori dan sekurang-kurangnya seorang perencat ALK lain (2) Perencat ALK generasi kedua alectinib (jenama: Alecensa, Novartis) atau certinib (nama jenama: Zykadia, Roche Pharmaceuticals)

Berdasarkan kadar remisi tumor dan tempoh remission, Lorbrena mendapat kelulusan FDA dipercepatkan untuk petunjuk di atas. Kajian CROWN adalah kajian pengesahan fasa III yang direka untuk menukar kelulusan dipercepatkan kepada kelulusan penuh. Berdasarkan hasil kajian CROWN yang positif, data-data ini akan dikaji semula di bawah projek perintis Kajian Onkologi Masa Nyata (RTOR) FDA AS dan akan dikongsi dengan agensi pengawalseliaan lain untuk menyokong kelulusan penuh dan memohon kelulusan rawatan barisan pertama Lorbrena. Petunjuk: Yu merawat pesakit dengan NSCLC metastatik alk-positif yang belum menerima rawatan sebelum ini.

Chris Boshoff, MD, Ketua Pegawai Pembangunan Onkologi, Pfizer Global Product Development, berkata: "Kira-kira 10 tahun yang lalu, kami mencipta ubat yang didorong oleh penanda bio yang pertama untuk ALK-positif NSCLC, Xalkori, yang mengubah penyakit ini. Dalam tempoh sepuluh tahun yang lalu, kami komited untuk mengubah rawatan NSCLC melalui pembangunan ubat-ubatan inovatif. Sebagai contoh, perencat ALK generasi ketiga Lorbrena direka khusus untuk menghalang mutasi tumor yang paling biasa, dengan itu mengatasi tentangan terhadap ubat-ubatan yang sedia ada. Sifat dadah, dan menyelesaikan masalah metastasis otak. Kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) dan kadar remuksi intrakranial yang diperhatikan dalam kajian CROWN menekankan bahawa Lorbrena adalah signifikan dalam pesakit NSCLC alk-positif yang belum menerima rawatan sebelum ini (rawatan naif) Potensi untuk meningkatkan prognosis. Kami akan bekerjasama dengan agensi pengawalseliaan untuk membawa perencat ALK generasi ketiga ini dalam rawatan barisan pertama."

CROWN adalah global, rawak, label terbuka, selari, dua lengan, percubaan fasa 3 yang mendaftarkan 296 pesakit dengan NSCLC maju alk-positif yang tidak pernah menerima rawatan sebelum ini (naif). Dalam kajian ini, pesakit-pesakit ini telah ditugaskan secara rawak pada nisbah 1:1 dan menerima monoterapi Lorbrena (n=149) atau monoterapi Xalkori (n=147). Titik hujung utama adalah survival bebas kemajuan (PFS) berdasarkan penilaian semakan pusat bebas buta (BICR). Titik hujung sekunder termasuk PFS, survival keseluruhan (OS), kadar tindak balas objektif (ORR), ORR intrakranial, dan keselamatan berdasarkan penilaian penyiasat.

Keputusan menunjukkan bahawa dalam analisis interim yang telah ditetapkan, kajian itu mencapai titik akhir utama: mengikut keputusan penilaian BICR, berbanding dengan Xalkori (crizotinib), rawatan Lorbrena mempunyai peningkatan statistik yang ketara dan ketara secara klinikal dalam PFS (HR=0.28; 95%CI: 0.19-0.41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Dari segi titik hujung sekunder, data OS belum matang pada masa analisis interim. Dari segi ORR, kumpulan Lorbrena adalah 76% (95% CI: 68-83) dan kumpulan Xalkori adalah 58% (95% CI: 49-66). Di samping itu, berbanding dengan Xalkori, Lorbrena menunjukkan aktiviti intrakranial yang dipertingkatkan: 96% (95% CI: 91-98) pesakit dalam kumpulan Lorbrena tidak mempunyai kemajuan sistem saraf pusat (CNS) pada Disember, berbanding dengan 60 dalam kumpulan Xalkori % (95%CI: 0.49-69.6). Pada pesakit dengan metastases otak (n=30), ORR intrakrasi dalam kumpulan Lorbrena adalah 82% (95%CI: 0.57-0.96; n=14), dan kumpulan Xalkori adalah 23% (95%CI: 0.05-0.54, n =3) Kadar tindak balas intrakranial lengkap (CRR) masing-masing adalah 71% dan 8%.

Dalam kajian ini, kejadian buruk (AE) yang berlaku dalam lebih daripada 20% pesakit dalam kumpulan Lorbrena termasuk hypercholesterolemia (70%), hipertriglyceridemia (64%), edema (55%), dan kenaikan berat badan (38%), neuropati persisian (34%), kognitif (34%), kognitif (34%), kognitif (1%) dan cirit-birit (21%). 72% daripada kumpulan Lorbrena dan 56% daripada kumpulan Xalkori mempunyai gred 3 atau 4 peristiwa buruk. Gred 3 atau 4 peristiwa buruk yang paling biasa dalam kumpulan Lorbrena adalah hipertriglyceridemia (20%), pertambahan berat badan (17%), hypercholesterolemia (16%), dan tekanan darah tinggi (10%). Kejadian buruk yang membawa kepada pemberhentian kekal berlaku dalam 7% pesakit dalam kumpulan Lorbrena dan 9% dalam kumpulan Xalkori.