Pemeriksaan throughput rendah Menemukan Calon Dadah Anti-malaria

Isu" Science Translational Medicine" menerbitkan karya yang Sanofi bekerjasama dengan saintis dari beberapa universiti untuk mencari calon ubat antimalarial baru. Berbeza dengan penyaringan aliran jutaan arus utama, penulis memilih 350 sebatian dari sebatian klinikal Sanofi, ditambah 450 sebatian yang mempunyai aktiviti tertentu terhadap protein homolog spesies lain dari pelbagai protein Plasmodium. Tapis perpustakaan. Menyaring 800 sebatian ini dengan ujian sel tunggal menghasilkan 6 siri 120 sebatian biji dengan aktiviti yang lebih baik daripada 1uM, dengan kadar hit 15%, yang jauh lebih tinggi daripada kadar hit penyaringan throughput tinggi ~ 0.5%. Penulis melaporkan secara terperinci pengoptimuman salah satu siri, dan pengubahsuaian kimia sederhana menghasilkan calon ubat aktif nM MMV688533. Kompaun ini bukan sahaja mempunyai spektrum anti-malaria yang luas dan permulaan yang cepat, tetapi juga mempunyai kesan yang tahan lama. Ia dapat menyembuhkan jangkitan secara lisan pada model tikus yang dimanusiakan, tetapi ketahanan terhadap ubat lebih perlahan. Kompaun ini telah memulakan ujian klinikal fasa I di Australia.

Analisis sumber ubat

Tahun lalu mahkota&# 39 membuat dunia menyedari betapa teruknya penyakit berjangkit. Sudah tentu, penyakit berjangkit telah menjadi penyakit utama yang mengancam kesihatan manusia sejak zaman kuno, dan industri farmaseutikal moden berasal dari ubat anti-infeksi. Walaupun penyakit berjangkit di negara maju pada dasarnya terkawal, sebilangan besar orang di dunia masih terancam oleh pelbagai penyakit berjangkit. Penyakit yang diabaikan seperti itu (berbeza dengan penyakit jarang kerana ia sangat biasa tetapi tidak dikaji oleh syarikat farmaseutikal) adalah masalah kesihatan utama di negara miskin. Dianggarkan bahawa pada tahun 2019, terdapat 2.29 juta jangkitan malaria dan 400.000 kematian di seluruh dunia. Kira-kira 10 tahun yang lalu, industri farmasi bersama-sama memulakan program pengembangan ubat untuk penyakit yang diabaikan tropika. Banyak saintis yang telah bersara dari industri ini menyumbangkan sampah mereka sebagai sukarelawan. Syarikat farmaseutikal utama juga memberikan sokongan, seperti menyediakan saringan penyaringan dan melakukan beberapa ujian biasa (seperti kestabilan).

Penemuan ubat baru biasanya dimulakan dengan pemeriksaan throughput tinggi, tetapi jika tidak ada kerangka molekul yang sesuai di perpustakaan penyaringan, hanya meningkatkan jumlah sebatian tidak akan meningkatkan kemungkinan mencari petunjuk. Strategi penyaringan karya ini relatif pintar, tentu saja, kemungkinan juga Sanofi tidak akan mengambil ubat antimalaria sebagai karya utamanya, sehingga penulis terpaksa menerapkan strategi ini. Proses hidup sangat kompleks, dan merupakan keajaiban yang tidak dapat difahami bahawa sistem dapat berfungsi. Kehidupan yang lebih tinggi hanyalah kehidupan yang lebih rendah. Banyak protein mempunyai fungsi yang serupa. Oleh itu, sebatian yang aktif pada protein manusia lebih cenderung aktif pada protein malaria, selagi protein ini tidak unik untuk tubuh manusia. 120 sebatian yang sangat aktif boleh didapati daripada 800 sebatian dengan kadar hit yang tinggi. Ini mengingatkan saya kepada pencuri Jiang Yang terkenal yang ditanya mengapa dia merompak bank itu. Dia mengatakan bahawa ia adalah tempat untuk menjimatkan wang.

Separuh lagi sebatian tersebut berasal dari sebatian berkualiti tinggi yang telah memasuki klinik. Walaupun sasaran terapi sebatian ini tidak semestinya Plasmodium, semuanya adalah sebatian yang sangat dioptimumkan. Sebagai tambahan kepada aktiviti yang sangat tinggi untuk mencapai sasaran, banyak sifat produk ubat seperti kestabilan kimia, kestabilan metabolik, pengedaran, aktiviti di luar sasaran dan sifat lain telah dioptimumkan secara sistematik. Yang disebut" dekat dengan&merah; dan" dekat dengan dakwat" berwarna hitam, sehingga apabila sebatian mencapai sasaran pemeriksaan anda, jauh lebih sukar untuk dioptimumkan menjadi ubat daripada sebatian rawak. Kualiti pendahuluan adalah sama dengan kedudukan di padang permainan bola sepak, yang sangat penting untuk berjaya. Kehilangan bola di gelanggang belakang biasanya tidak terlalu gugup, tetapi jika bola hilang di kawasan penalti kerana peluang lawan&# 39 meningkat, biasanya pelanggaran teknikal untuk menamatkan lawan [GG Serangan # 39; Pengoptimuman plumbum adalah prinsip. Sekiranya petunjuknya adalah sebatian rawak, sebarang harta yang rendah hati dapat menghapus 99.9% sebatian baru anda.

Mekanisme molekul MMV688533 belum jelas, yang mungkin merupakan kekurangan penting. Dari perspektif struktur molekul, 2-pyridylamide, yang berkembang dari kumpulan pyridine, adalah isostere yang wajar, tetapi mungkin juga merupakan kumpulan kompleks logam, yang dapat menyebabkan beberapa masalah pada tubuh manusia. Walaupun kumpulan alkynyl dari diazonium lebih stabil daripada diazonium, ia juga merupakan titik panas metabolik. Kumpulan keton yang terbentuk selepas pengoksidaan juga mungkin beracun. Nasib baik, ubat ini tidak memerlukan pentadbiran jangka panjang, jadi syarat keselamatannya rendah. Malaria adalah penyakit yang serius, tetapi sayangnya juga penyakit yang diabaikan. Para saintis ini patut mendapat pujian kerana menemui calon ubat ini dengan kos rendah dan kreativiti tinggi, dan juga perlu dipelajari dari syarikat farmasi lain. Walaupun MGM telah menghasilkan banyak blockbusters klasik, Blumhouse, yang menggunakan model perniagaan kos rendah, juga telah menghasilkan beberapa filem berpengaruh dalam 10 tahun terakhir." Orang-orang mempunyai kreativiti tanpa had," dan saintis juga dekat.