Oxbryta (voxelotor) Memasukkan Ulasan di Kesatuan Eropah Dan Tersenarai Di AS!

Terapi Darah Global (GBT) baru-baru ini, Agensi Ubat Eropah (EMA) telah menerima permohonan kebenaran pemasaran (MAA) Oxbryta' s (voxelotor) dan telah memulakan proses tinjauan standard. MAA meminta EMA untuk memberikan persetujuan penuh kepada Oxbryta untuk rawatan anemia hemolitik pada pesakit penyakit sel sabit (SCD) 12 tahun ke atas. Sebelumnya, EMA telah memberikan voxelotor sebagai Priority Drug Designation (PRIME) dan Orphan Drug Designation untuk SCD.

Dari segi peraturan AS, Oxbryta mendapat persetujuan FDA yang dipercepat pada bulan November 2019 untuk rawatan anemia hemolitik pada kanak-kanak dan orang dewasa dengan SCD ≥12 tahun. Oxbryta telah diluluskan melalui saluran tinjauan keutamaan FDA&# 39, dan hanya memerlukan lebih dari 2 bulan dari penerimaan permohonan ubat baru (NDA) hingga persetujuan akhir. Sebelumnya, FDA telah memberikan voxelotor sebagai penunjuk ubat terobosan (BTD), status jalur cepat, penunjukan ubat anak yatim, dan penunjukan penyakit pediatrik yang jarang berlaku untuk rawatan SCD. Sebagai syarat kelulusan dipercepat oleh FDA AS, GBT akan terus menyiasat Oxbryta dalam kajian HOPE-KIDS 2, yang merupakan kajian pengesahan pasca kelulusan yang menggunakan kecepatan aliran darah transcranial Doppler (TCD) untuk menilai pengurangan Oxbryta 2- The kemampuan kanak-kanak berumur 15 tahun untuk menghadapi risiko strok.

Oxbryta adalah ubat oral pertama dalam kelas, sekali sehari, dan merupakan ubat terapeutik pertama yang diluluskan untuk secara langsung menghalang polimerisasi hemoglobin sabit. Pempolimeran hemoglobin adalah penyebab asas penyakit dan pemusnahan sel darah merah SCD. Proses sabit boleh menyebabkan anemia hemolitik (pemusnahan sel darah merah menyebabkan penurunan kadar hemoglobin), penyumbatan kapilari dan saluran darah kecil, yang menghalang aliran darah dan oksigen ke seluruh tubuh. Pengurangan bekalan oksigen ke tisu dan organ boleh menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa, termasuk strok dan kerosakan organ yang tidak dapat dipulihkan

Ubat aktif Oxbryta&# 39 disebut voxelotor (sebelumnya GBT440), yang bertindak dengan meningkatkan pertalian hemoglobin untuk oksigen. Oleh kerana hemoglobin sabit beroksigen tidak berpolimerisasi, voxelotor dapat menyekat polimerisasi dan sabit yang terhasil dan pemusnahan sel darah merah. Voxelotor dapat memperbaiki anemia hemolitik dan pengangkutan oksigen, dan berpotensi mengubah perjalanan SCD.

Ted W. Love, Presiden dan Ketua Pegawai Eksekutif GBT, mengatakan:" Penyakit sel sickle (SCD) boleh membawa kesan buruk pada kehidupan pesakit dan keluarga mereka, termasuk komplikasi yang mengancam nyawa, yang boleh menyebabkan kerosakan organ dan pramatang kematian. Walaupun terdapat permintaan yang besar, saat ini tidak ada terapi yang disetujui di Eropah yang berpotensi untuk mengubah perjalanan penyakit ini. Kami berharap dapat bekerjasama dengan EMA untuk membawa rancangan rawatan pertama untuk rawatan anemia hemolitik SCD ke Eropah secepat mungkin."

struktur molekul voxelotor (sumber gambar: drugapprovalsint.com)

Di Eropah, Aplikasi Kebenaran Pemasaran (MAA) Oxbryta&# 39 didasarkan pada data dari kajian Fasa 3 HOPE dan kajian Fasa 2 HOPE-KIDS 1, yang keduanya mendaftarkan pesakit di lokasi percubaan klinikal di Eropah. HOPE-KIDS 1 adalah kajian terbuka, dos tunggal dan pelbagai dos yang menilai keselamatan, toleransi, farmakokinetik, dan keberkesanan eksplorasi voxelotor dalam rawatan pesakit kanak-kanak (berumur 4-17 tahun) dengan SCD.

HOPE adalah kajian Tahap 3 yang dikendalikan secara rawak, buta ganda, plasebo, yang dilakukan di 60 institusi penyelidikan di 22 negara di seluruh dunia, dan menilai dua tahap dos voxelotor (1500mg dan 900mg, sekali sehari diberikan secara oral) dan plasebo dan keselamatan rawatan SCD. Sebanyak 274 pesakit SCD berumur 12 tahun ke atas telah mendaftar dalam kajian HARAPAN. Sebilangan besar pesakit mengalami anemia sel sabit (hemoglobin S homozigot atau hemoglobin Sβ0-talasemia), dan sekitar dua pertiga dari mereka menerima hidroksiurea pada awal. rawatan. Dalam kajian ini, pesakit dibahagikan secara rawak ke dalam kumpulan dengan nisbah 1: 1: 1 dan menerima 1500mg voxelotor, 900mg voxelotor atau plasebo sekali sehari secara lisan. Titik akhir utama adalah bahagian pesakit yang mencapai tindak balas hemoglobin dalam analisis niat untuk merawat. Tindak balas hemoglobin didefinisikan sebagai peningkatan hemoglobin lebih besar daripada 1.0 g / L dari awal pada minggu 24.

Hasil kajian menunjukkan bahawa kajian itu mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-24 rawatan, voxelotor secara signifikan meningkatkan tahap hemoglobin dan mengurangkan biomarker hemolisis berbanding dengan plasebo. Hasil ini selaras dengan penghambatan polimerisasi HbS, voxelotor menunjukkan potensi untuk memperbaiki penyakit ini. Data spesifiknya adalah: dalam analisis niat-untuk-merawat, bahagian pesakit dengan tindak balas hemoglobin dalam kumpulan rawatan voxelotor 1500mg (51%, 95CI: 41-61) jauh lebih tinggi daripada kumpulan plasebo (7%, 95% CI: 1-12). Dari awal hingga minggu ke 24, jumlah pesakit dengan anemia yang memburuk pada setiap kumpulan dos voxelotor kurang daripada yang terdapat pada kumpulan plasebo. Di samping itu, pada minggu ke-24, tahap bilirubin tidak langsung dan peratusan retikulosit dalam kumpulan rawatan voxelotor 1500 mg menurun dengan ketara dari awal berbanding dengan kumpulan plasebo.

Dalam kajian HARAPAN, kesan sampingan yang paling biasa dilaporkan pada kumpulan rawatan voxelotor selama 24 minggu (berlaku pada ≥10% pesakit dan 3% lebih tinggi daripada kumpulan plasebo) adalah sakit kepala (26% vs 22%), cirit-birit (20% vs 10%), sakit perut (19% vs 13%), mual (17% vs 10%), keletihan (14% vs 10%), ruam (14% vs 10%), dan demam (12% vs 7) %).

Analisis data lengkap kajian HOPE membuktikan lebih lanjut bahawa pada pesakit SCD 12 tahun ke atas, voxelotor sekali sehari pada dos 1500 mg dapat meningkatkan tahap hemoglobin dan penanda hemolisis selama 72 minggu rawatan. Rawatan voxelotor ditoleransi dengan baik, dan tidak ada masalah keselamatan atau toleransi baru yang dijumpai. Hasil 72 minggu kajian HARAPAN diumumkan pada Mesyuarat Tahunan American Hematology (ASH) ke-62 pada bulan Disember 2020.

Penyakit sel sickle (SCD) adalah penyakit genetik yang serius, progresif, dan melemahkan yang mengakibatkan pengeluaran hemoglobin sabit (HbS) yang tidak normal akibat mutasi pada gen β-globin. HbS menjadikan sel darah merah sakit dan rapuh, menyebabkan anemia hemolitik kronik, penyakit vaskular, krisis oklusi vaskular (VOC) yang sukar difahami dan menyakitkan. Bagi orang dewasa dan kanak-kanak dengan SCD, ini bermaksud krisis yang menyakitkan dan komplikasi akut yang boleh mengubah nyawa atau mengancam nyawa seperti sindrom toraks akut (ACS), strok dan jangkitan. Sekiranya pesakit selamat dari komplikasi akut, penyakit vaskular, dan kerosakan organ akhir, komplikasi yang dihasilkan boleh menyebabkan hipertensi paru, kegagalan buah pinggang, dan kematian awal.

Sebagai ubat pertama untuk menangani punca utama SCD, industri ini sangat optimis mengenai prospek komersial Oxbryta' Organisasi penyelidikan pasaran farmaseutikal EvaluatePharma sebelumnya mengeluarkan laporan yang meramalkan bahawa Oxbryta akan menjadi ubat SCD terlaris&# 39 di dunia, dengan penjualan dijangka mencapai 1.98 bilion dolar AS pada tahun 2024, dan penjualan Zynteglo / LentiGlobin, terapi gen dari Bluebird Bio, akan mencapai 1.033 bilion dalam tempoh yang sama Dollar.

Zynteglo / LentiGlobin adalah terapi gen satu kali yang dikembangkan untuk rawatan SCD dan β-talasemia. Ubat ini menggunakan vektor lentiviral untuk menanamkan salinan fungsional dari gen yang lebih baik dari gen β-globin (gen βA-T87Q-globin) ke dalam sel stem hematopoietik (HSC) yang diasingkan dari pesakit secara in vitro, dan kemudian sel diimport kembali ke dalam tubuh pesakit&# 39, pesakit mempunyai gen βA-T87Q-globin, dan sel darah merahnya dapat menghasilkan hemoglobin anti-sabit HbAT87Q, mengurangkan bahagian hemoglobin sabit yang tidak normal (HbS), sehingga mengurangi sabit sel darah merah, hemolisis dan komplikasi lain. Pada bulan September 2020, EMA memberikan Zynteglo Kualifikasi Dadah Prioriti (PRIME) untuk rawatan SCD.

Mengenai peraturan, pada bulan Jun 2019, Zynteglo mendapat persetujuan bersyarat dari Kesatuan Eropah untuk digunakan pada pesakit yang bergantung pada transfusi β-talasemia (TDT) yang berumur 12 tahun ke atas dan genotip bukan -0 / β0. Kelulusan ini menjadikan Zynteglo sebagai terapi gen pertama&# 39 untuk TDT. Tetapi orang dalam industri percaya bahawa peluang pasar yang lebih besar untuk ubat itu ada di bidang rawatan SCD.