Perintis SiRNA Ubat Penurun Kolesterol Leqvio: Mengurangkan LDL-C Secara Ketara Dan Berkekalan!

Novartis baru-baru ini mengumumkan pada mesyuarat saintifik Persatuan Jantung Amerika (AHA) 2021 keputusan analisis bedah siasat fasa 3 ORION-9, -10, dan -11 bagi ubat penurun kolesterol inovatif Leqvio (inclisiran), dan membincangkan tahap indeks jisim badan ( Kesan BMI) terhadap keberkesanan dan keselamatan Leqvio dua kali setahun. Data menunjukkan bahawa pada pesakit dengan semua jenis BMI, apabila digunakan dengan ubat penurun lipid lain, pada bulan ke-17 rawatan, Leqvio menunjukkan toleransi yang baik dan berkesan serta terus mengurangkan tahap LDL-C sebanyak kira-kira 50 berbanding plasebo. %.

Percubaan ini termasuk pesakit dewasa dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD), hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH), dan setara risiko ASCVD. Tanpa mengira BMI, Leqvio telah menunjukkan kesan penurunan lipid yang berkesan dan berkekalan dalam satu siri lipid aterogenik berbanding plasebo, menunjukkan bahawa farmakologinya nampaknya tidak terjejas oleh berat badan berlebihan. Selain mengurangkan tahap LDL-C sebanyak kira-kira 50%, ia juga mengurangkan trigliserida (~10%), jumlah kolesterol (~33%), bukan HDL-C (~45%) dan apolipoprotein B (~40%) ). Toleransi Leqvio adalah serupa dengan plasebo. Kejadian buruk yang serius dalam kumpulan plasebo dan kumpulan Leqvio meningkat dengan peningkatan tahap BMI. Kejadian buruk tempoh rawatan (TEAE) di tapak suntikan adalah lebih biasa dalam kumpulan Leqvio, tetapi ia adalah ringan atau sederhana. Kesan Leqvio terhadap morbiditi dan mortaliti penyakit kardiovaskular belum ditentukan.

Lawrence A. Leiter, timbalan pengarah Pusat Pemakanan Klinikal dan Penyesuaian Faktor Risiko di Hospital St. Michael's di Toronto, Kanada, berkata: “Bagi pesakit yang menghidap penyakit vaskular dengan BMI yang tinggi, doktor biasanya mengesyorkan berat badan kerugian selain ubat penurun kolesterol. Walaupun kami telah melakukan yang terbaik Usaha terbaik, tetapi penurunan berat badan tidak selalu dapat dicapai. Analisis BMI mendedahkan potensi Leqvio dalam membantu pesakit mengurangkan LDL-C, tanpa mengira berat badan mereka, hanya 2 dos setahun."

Leqvio (inclisiran) ialah ubat penurun kolesterol siRNA perintis yang dibangunkan oleh syarikat farmaseutikal The Medicines Company (TMC). Novartis memperoleh TMC untuk AS$9.4 bilion pada November 2019 dan termasuk inclisiran. Pada masa ini, inclisiran juga sedang menjalani semakan oleh FDA AS.

Pada Disember 2020, inclisiran telah diluluskan oleh Suruhanjaya Eropah (EC) dan dijual di Eropah di bawah nama dagangan Leqvio sebagai bantuan untuk mengawal diet untuk rawatan hiperkolesterolemia primer dewasa (heterozigot familial dan bukan keluarga) (Sex) atau dislipidemia campuran , khususnya: (1) Leqvio digabungkan dengan statin atau statin dan terapi penurun lipid lain digunakan untuk merawat pesakit yang tidak dapat memenuhi matlamat rawatan LDL-C selepas menerima dos maksimum statin yang boleh diterima; (2) Leqvio digabungkan dengan terapi penurun lipid lain digunakan untuk merawat pesakit yang tidak bertoleransi terhadap statin atau kontraindikasi terhadap statin.

Leqvio ditadbir melalui suntikan subkutan. Selepas setiap pentadbiran pada bulan ke-0 dan ke-3, ia diberikan sekali setiap 6 bulan semasa tempoh penyelenggaraan, dan hanya 2 suntikan setahun. Berbanding dengan terapi penurun kolesterol di pasaran, Leqvio boleh meningkatkan pematuhan jangka panjang dengan ketara.

Perlu dinyatakan bahawa Leqvio ialah terapi penurun kolesterol (LDL-C) RNA (siRNA) gangguan kecil yang pertama dan satu-satunya' Bahan aktif ubat itu ialah inclisran, yang merupakan siRNA pertama seumpamanya dengan mekanisme tindakan baharu. Melalui gangguan RNA (RNAi), ia boleh mengurangkan penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) secara berkesan dan terakhir. , tahap LDL-C pada pesakit dengan risiko ASCVD yang setara, hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH). Penyakit ini adalah pemacu utama serangan jantung dan strok, dan akhirnya boleh menyebabkan kematian.

Aterosklerosis sepadan dengan pengumpulan lipid dari semasa ke semasa, terutamanya pengumpulan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C) pada dinding dalaman arteri. Pecah plak aterosklerotik secara tidak sengaja boleh menyebabkan kejadian kardiovaskular aterosklerotik, seperti serangan jantung atau strok. ASCVD menyumbang lebih daripada 85% daripada semua kematian kardiovaskular10. ASCVD ialah punca utama kematian di Kesatuan Eropah, dan beban ASCVD di Amerika Syarikat adalah lebih besar daripada penyakit kronik yang lain. Kesetaraan risiko ASCVD sepadan dengan keadaan yang boleh membawa kepada risiko kejadian ASCVD yang serupa (seperti diabetes, hiperkolesterolemia keluarga heterozigot).

Walaupun penggunaan statin secara meluas, 80% pesakit berisiko tinggi gagal mencapai sasaran LDL-C yang disyorkan oleh garis panduan. Data klinikal menunjukkan bahawa pada pesakit yang menerima dos maksimum terapi penurun lipid yang boleh diterima tetapi dengan peningkatan LDL-C, Leqvio boleh mengurangkan LDL-C secara berkesan dan berterusan, dan keselamatannya adalah serupa dengan plasebo. Melalui rejimen dos dua kali setahun yang unik, Leqvio boleh disepadukan dengan lancar ke dalam pesakit' lawatan perubatan yang kerap, meningkatkan pematuhan dan meningkatkan prognosis pesakit.

Inclisiran ialah terapi penurun kolesterol pertama dalam kategori siRNA, menyasarkan proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK9), yang merupakan mekanisme utama yang mana badan mengawal LDL-C. Protein PCSK9 boleh mengurangkan keupayaan hati untuk mengeluarkan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C) daripada darah, dan LDL-C diiktiraf sebagai faktor risiko utama untuk penyakit kardiovaskular (CVD). Sasaran PCSK9 menyediakan model rawatan baharu untuk memerangi LDL-C, yang dianggap sebagai kemajuan terbesar dalam bidang penurun lipid selepas statin (seperti Lipitor).

Inclisiran ialah sejenis siRNA yang menggunakan proses semula jadi gangguan RNA manusia untuk mengikat kepada mRNA pengekodan protein PCSK9 untuk mengurangkan tahap mRNA dan menghalang hati daripada menghasilkan protein PCSK9 melalui gangguan RNA, dengan itu meningkatkan keupayaan hati untuk mengeluarkan LDL-C daripada darah, dan Menyedari pengurangan tahap LDL-C.

Sehingga kini, dua ubat antibodi monoklonal yang menyasarkan perencatan protein PCSK9 telah diluluskan untuk pasaran, iaitu Amgen's Repatha dan Sanofi/Regeneron's Praluent. Tidak seperti ubat perencat PCSK9 antibodi monoklonal, sebagai ubat RNAi, inclisiran berfungsi dengan secara langsung mematikan pengeluaran protein PCSK9 dalam hati.