Penyelidik Telah Membangun Generasi Baru Inhibitor BCR-ABL Kinase yang Mengatasi Ketahanan Imatinib

Liu Qingsong, seorang penyelidik di Institut Teknologi Kesihatan dan Perubatan, Institut Penyelidikan Hefei, Akademi Sains China, telah membuat kemajuan baru dalam rawatan leukemia myelogenous kronik (CML) dan mengembangkan generasi baru perencat kinase BRC-ABL yang dapat mengatasi pelbagai mutasi ketahanan imatinib CHMFL-48, hasil penyelidikan yang berkaitan diterbitkan dalam talian dalam European Journal of Pharmacology.

Leukemia myelogenous kronik adalah tumor sel stem hematopoietik sumsum tulang malignan, yang menyumbang kira-kira 15% dari leukemia permulaan baru pada orang dewasa. Gen fusi BCR-ABL adalah faktor utama yang membawa kepada CML, sehingga telah banyak dikaji sebagai sasaran ubat. Sebagai perencat BCR-ABL pertama yang diluluskan untuk pemasaran, imatinib telah berjaya digunakan dalam rawatan CML lini pertama. Namun, kajian menunjukkan bahawa dengan jangka masa pengambilan ubat yang berpanjangan, tidak dapat dielakkan bahawa akan ada kali kedua kerana sasaran di klinik. Rintangan dadah disebabkan oleh mutasi. Walaupun ubat lini kedua seperti dasatinib dapat mengatasi beberapa mutasi ketahanan, mereka tidak dapat mengatasi mutasi T315I pada penjaga pintu BCR-ABL. Walaupun ubat barisan ketiga panatinib dapat mengatasi mutasi T315I, ia meningkatkan risiko tromboemboli vena, hipertensi arteri, dan oklusi arteri yang teruk, sehingga membatasi penggunaan klinikalnya. Oleh itu, pengembangan perencat BCR-ABL yang dapat mengatasi pelbagai mutasi ketahanan imatinib dan mempunyai keselamatan yang baik mempunyai nilai klinikal yang penting.

Penyelidik menggunakan reka bentuk ubat berbantukan komputer dan mengembangkan molekul kecil CHMFL-48 yang sangat aktif melalui pengoptimuman struktur. Kajian tahap protein dan sel telah menunjukkan bahawa CHMFL-48 dapat dengan berkesan menghalang kinase BCR-ABL (wt) jenis liar dan satu siri mutasi tahan imatinib, termasuk T315I, F317L, E255K, Y253F dan M351T. Dalam pengesanan jalur isyarat sel mutan BCR-ABL jenis liar dan BCR-ABL, didapati bahawa CHMFL-48 dapat secara signifikan menghalang autofosforilasi BCR-ABL dan jalur isyarat hilirnya, seperti STAT5 dan CRKL; dan menyekat kitaran sel dalam Fasa G0-G1, apoptosis sel disebabkan. Eksperimen farmakodinamik in vivo menunjukkan bahawa CHMFL-48 secara signifikan dapat menghambat pertumbuhan tumor transplantasi subkutan tikus yang dibina oleh sel K562 pada dos 25 mg / kg / hari, dan kadar penghambatan tumor (TGI) dapat mencapai 100%. Model tetikus yang dibina oleh sel BaF3 p210-T315I juga menunjukkan kesan anti-tumor yang baik. Pada dos 100 mg / kg / hari, kadar penghambatan tumor dapat mencapai 48%.