Terapi Penggantian Enzim Generasi Kedua Sanofi Pompe Avalglucosidase Alfa Kejayaan Klinikal Tahap-ke-kepala Tahap III!

Sanofi baru-baru ini mengumumkan hasil positif dari kajian COMET Tahap III dari terapi penggantian enzim (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA). Data menunjukkan bahawa ubat menunjukkan peningkatan yang signifikan secara klinikal dalam manifestasi utama penyakit Pompe yang lewat (LOPD) (gangguan pernafasan dan penurunan mobiliti). Kajian ini juga mencapai titik akhir utama: pada pesakit LOPD, avalglucosidase alfa menunjukkan tidak rendah diri dalam meningkatkan fungsi pernafasan berbanding dengan ubat standard-perawatan Lumizyme (alglucosidase alfa, aglucosidase alpha). Data-data ini akan menjadi asas untuk pengajuan peraturan global yang diharapkan pada separuh kedua tahun ini. Sebelumnya, FDA AS telah memberikan avalglucosidase alfa untuk kelayakan ubat terobosan (BTD) dan kelayakan jalur pantas (FTD) untuk rawatan penyakit Pompe.

COMET adalah kajian fasa III secara rawak, buta ganda, kepala-ke-kepala yang mendaftarkan 100 kanak-kanak dan orang dewasa dengan LOPD yang sebelumnya tidak mendapat rawatan di 56 pusat di 20 negara. Dalam kajian ini, pesakit-pesakit ini dibahagikan secara rawak kepada dua kumpulan dan menerima infus intravena sebanyak 20 mg / kg avalglucosidase alfa atau 20 mg / kg aglucosidase alpha (penjagaan standard) setiap 2 minggu untuk 49 minggu. Setelah 49 minggu, pesakit yang menerima rawatan standard beralih ke rawatan label terbuka dengan avalglucosidase alfa pada 20 mg / kg. Titik akhir utama kajian adalah: peratusan kapasiti daya paksa (FVC) yang diramalkan dalam posisi tegak untuk menilai perubahan fungsi otot pernafasan.

Data menunjukkan bahawa dibandingkan dengan ubat-ubatan penjagaan standard (95% CI, -0. 13 / 4. 99), peratusan FVC yang diramalkan oleh pesakit yang menerima avalglucosidase alfa meningkat sebanyak 2. 4 mata peratusan, dan peningkatan berangka dalam fungsi pernafasan melebihi ketakselesaan reka bentuk kajian. Indeks (p=0.007 4).

Titik akhir utama juga mengukur keunggulan, menunjukkan bahawa kelebihan avalglucosidase alfa tidak signifikan secara statistik (p=0. 0626). Oleh itu, menurut sistem hierarki program penyelidikan, tidak ada ujian statistik formal untuk semua titik akhir sekunder.

Titik akhir sekunder utama dalam kajian ini adalah 6 minit berjalan kaki ujian (6 MWT) untuk mengukur mobiliti. Pesakit yang dirawat dengan avalglucosidase alfa mempunyai jarak 30 meter lebih tinggi daripada pesakit yang menerima rawatan perubatan standard (95% CI: 1. 33-58. 6 9). Titik akhir sekunder yang lain menilai kekuatan otot pernafasan, fungsi motor, dan kualiti hidup.

Di samping itu, analisis awal yang telah ditentukan menilai peratusan FVC yang diramalkan dan 6 MWT di kalangan pesakit yang beralih dari rawatan rawatan standard kepada rawatan avalglucosidase alfa pada minggu {{2}} semasa tempoh pengembangan label terbuka kajian. Kerana pendaftaran berturut-turut, pada titik waktu analisis awal: 97 minggu, 20 daripada {{2}} pesakit yang ditukar telah meramalkan data peratusan FVC dan 21 pesakit telah { {1}} Data MWT. Di antara pesakit yang ditukar ini, avalglucosidase alfa menunjukkan peningkatan FVC (95% CI: -1. 95 / 2. 2 5) sebanyak 0. {{14} } mata dan 6 MWT (95% CI: -3. 87 / 50. 51) oleh 2 3.3 {{11} } meter.

Keselamatan avalglucosidase alfa setanding dengan ubat penjagaan standard. Dalam tempoh double-blind 49 minggu, 44 pesakit dalam kumpulan avalglucosidase alfa dan 45 pesakit dalam kumpulan rawatan standard mengalami kejadian buruk (AE). Terdapat 6 kejadian buruk yang serius dalam kumpulan alfa avalglucosidase dan 7 dalam kumpulan rawatan standard. Terdapat lebih sedikit pesakit dengan kejadian buruk yang teruk (SAE) dalam kumpulan avalidase alfa (8 pesakit, termasuk 1 potensi SAE yang berkaitan dengan rawatan) daripada kumpulan rawatan standard (12 pesakit, termasuk 3 potensi SAE yang berkaitan dengan rawatan).

Dalam kumpulan rawatan standard, 4 pesakit mengalami kejadian buruk yang menyebabkan penghentian kajian, dan 1 pesakit meninggal akibat kejadian buruk infark miokard akut (tidak berkaitan dengan rawatan). Dalam kumpulan alfa avalglucosidase, tidak ada pesakit yang berhenti atau meninggal dunia. Kumpulan alfa avalglucosidase (25. 5%) mempunyai sekurang-kurangnya satu reaksi berkaitan infus yang ditentukan oleh protokol daripada kumpulan rawatan standard (32. 7%). Data kekebalan sedang dianalisis dan akan diumumkan pada persidangan perubatan akan datang.

Dr. Jordi Diaz-Manera, Profesor Penyakit Neuromuskular, Perubatan Translasional dan Genetik, Pusat Penyelidikan Distrofi Muskular John Walton, University of Newcastle, UK, mengatakan:" Penyakit Pompeii secara beransur-ansur akan merosot otot dan membuat orang menjadi lemah. Yang penting, potensi Rejimen rawatan baru akan membolehkan pesakit mencapai peningkatan bermakna secara klinikal dalam pelbagai ukuran fungsi pernafasan dan motor. Hasil kajian COMET fasa III sangat memberangsangkan, dan semakin banyak bukti klinikal telah ditambahkan untuk membuktikan bahawa avalglucosidase alfa adalah Potensi untuk memberikan pilihan rawatan baru dalam menangani gejala ciri penyakit ini."

John Reed, MD, ketua penyelidikan dan pengembangan global Sanofi, mengatakan: “Kami gembira bahawa avalglucosidase alfa telah menunjukkan peningkatan yang signifikan secara klinikal dalam fungsi dan aktiviti pernafasan, seperti yang diukur oleh petunjuk prognostik standard penyakit Pompe yang diterima. Hasil ini menggarisbawahi cita-cita kami untuk menggunakan avalglucosidase alfa sebagai standard perawatan baru untuk penyakit Pompe."

Laluan Pompeii (Sumber gambar: foodnhealth.org)

Penyakit Pompe disebabkan oleh kecacatan genetik atau disfungsi asid enzim lisosomal alpha-glucosidase (GAA), yang mengakibatkan pengumpulan glikogen pada otot (termasuk otot proksimal dan diafragma), yang akhirnya menyebabkan kerosakan Otot progresif dan tidak dapat dipulihkan. Penyakit yang jarang berlaku ini menyerang kira-kira 50, 000 orang di seluruh dunia, dan dapat menampakkan diri pada usia berapa pun dari bayi hingga akhir dewasa. Penyakit Pompeii biasanya diklasifikasikan sebagai penyakit Pompe terlambat (LOPD) atau penyakit Pompe bayi (IOPD). Pesakit dengan LOPD biasanya muncul dari tahun pertama kehidupan hingga akhir dewasa. Gejala ciri LOPD adalah gangguan fungsi pernafasan dan kelemahan otot rangka, yang sering mengakibatkan penurunan keupayaan latihan. Pesakit biasanya memerlukan kerusi roda untuk membantu bergerak, atau mereka mungkin memerlukan pengudaraan mekanikal untuk membantu bernafas. Kegagalan pernafasan adalah penyebab kematian yang paling biasa pada pesakit dengan penyakit Pompe. Apabila penyakit Pompe diklasifikasikan sebagai IOPD, gejala mula muncul sebelum usia satu. Selain kelemahan otot rangka, fungsi jantung juga terjejas secara umum.

Tujuan terapi penggantian enzim (ERT) Pompeii&# 39 adalah untuk memperkenalkan enzim (GAA) ke dalam lisosom dalam sel otot untuk menggantikan GAA yang hilang atau kurang. GAA adalah enzim yang diperlukan untuk mencegah pengumpulan glikogen dalam otot. Avaloglucosidase alfa adalah ERT penyakit Pompe yang sedang dikembangkan, yang bertujuan untuk meningkatkan penghantaran enzim ke sel otot, terutama ke otot rangka. Berbanding dengan ubat perawatan standard alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha), kandungan mannose - 6 - fosfat (M 6 P) avaloglucosidase alfa meningkat sekitar 15 kali, tujuannya adalah untuk membantu meningkatkan penyerapan enzim sel dan glikogen dalam tisu sasaran Jernih. Perkaitan klinikal perbezaan ini belum dapat dipastikan.

Lumizyme (glucosidase alpha) adalah ERT generasi pertama yang dikembangkan oleh Sanofi dan telah diluluskan untuk rawatan penyakit Pompe. avaloglucosidase alfa adalah ERT glukosidase alpha (alglucosidase alfa) generasi kedua, yang direka khas untuk meningkatkan penargetan reseptor dan penyerapan enzim untuk meningkatkan pelepasan glikogen dengan pertalian yang lebih besar untuk reseptor M 6 P pada sel otot Dan meningkatkan keberkesanan klinikal glukosidase α. Dalam kajian praklinikal, avaloglucosidase alfa menunjukkan kira-kira 5 kali keberkesanan aglucosidase α dalam mengurangkan glikogen tisu. Dalam model tikus penyakit Pompe, avaloglucosidase alfa menunjukkan tahap pengurangan substrat yang serupa pada dos kelima aglucosidase alpha.