Melflufen Conjugate-ubat Peptida Pertama Digunakan Untuk Penyenaraian Di Amerika Syarikat Untuk Merawat Myeloma Triple-refraktori!

Oncopeptipes AB adalah syarikat farmaseutikal yang memfokuskan kepada rawatan penyakit darah tahan api yang disasarkan. Baru-baru ini, syarikat itu mengumumkan bahawa ia telah mengemukakan permohonan ubat baru (NDA) kepada Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) untuk mendapatkan persetujuan melflufen (melphalan flufenamide) yang dipercepat dan digabungkan dengan dexamethasone untuk rawatan multiple myeloma triple-refractory (MM) ) Pesakit dewasa. Triple refraktori bermaksud penyakit&# 39 pesakit tidak berkesan terhadap sekurang-kurangnya satu perencat proteasom, imunomodulator, dan antibodi monoklonal anti-CD38. Setelah menyerahkan NDA ke FDA, Oncopeptides akan memulakan program akses diperluas (EAP) di Amerika Syarikat sehingga melflufen dapat digunakan untuk merawat pesakit dengan keperluan perubatan yang tidak terpenuhi.

Melflufen adalah calon utama dari Oncopeptides' platform konjugasi peptida-ubat proprietari (PDC). Ini adalah PDC pertama yang mensasarkan aminopeptidase, yang dapat dengan cepat menukar agen alkylating felphalan (melphalan) Muatan dipindahkan ke sel-sel tumor. Kerana lipofiliknya yang tinggi, melflufen dapat diserap dengan cepat oleh sel-sel myeloma. Sebaik sahaja berada di dalam sel, peptida melflufen yang digabungkan segera dibelah oleh aminopeptidase, melepaskan agen alkilasi hidrofilik yang secara efektif memuatkan Melphalan, dan terperangkap di dalam sel, sambil menyebabkan kemasukan lebih lanjut dan pembelahan melflufen sehingga seluruh melflufen ekstraselular habis.

Melflufen diaktifkan oleh aminopeptidases, yang terdapat di semua sel manusia tetapi diekspresikan secara berlebihan dalam banyak barah, termasuk myeloma. Aminopeptidases memainkan peranan penting dalam pembaikan DNA, percambahan sel, kematian sel yang diprogramkan, dan angiogenesis tumor. Dalam ujian in vitro, kerana peningkatan kepekatan melphalan yang terperangkap secara intraselular, melflufen 50 kali lebih kuat dalam sel myeloma daripada melphalan, yang dapat dengan cepat menyebabkan kerosakan DNA yang tidak dapat dipulihkan pada sel myeloma, yang menyebabkan apoptosis. Dalam kajian praklinikal, melflufen telah menunjukkan sitotoksisitas pada sel myeloma yang tahan terhadap pelbagai terapi lain (termasuk agen alkilating), dan juga terbukti dapat menghalang induksi pembaikan DAN dan angiogenesis dalam kajian praklinikal.

Aplikasi ini berdasarkan hasil kajian utama HORIZON fasa II. Kajian ini menilai keberkesanan melflufen intravena yang digabungkan dengan dexamethasone dalam rawatan berulang myeloma refraktori berulang (RRMM). Sebanyak 157 pesakit telah mendaftar dalam kajian ini. Selepas rawatan dengan imunomodulator (IMiD) dan proteasome inhibitor (PI), pesakit ini dirawat dengan pomalidomide dan / atau Darzalex (daratumumab). Anti) Tidak sensitif. Populasi pesakit untuk kajian ini merangkumi subkumpulan pesakit dengan penyakit tiga tahan api dan / atau penyakit ekstramedullary dan / atau dengan ciri sitogenetik berisiko tinggi.

Data menunjukkan bahawa: (1) Dalam populasi niat untuk merawat (ITT, n=157), kadar respons keseluruhan (ORR) adalah 29%, kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS) adalah 4.2 bulan, dan survival keseluruhan median (OS) adalah 11.6 bulan; di antara pesakit dengan tindak balas rawatan, tempoh pengampunan median (DOR) adalah 5.5 bulan dan PFS median adalah 8.5 bulan. (2) Dalam subkelompok tiga tahan api (n=119), ORR adalah 26%, PFS median adalah 3,9 bulan, dan OS median adalah 11,2 bulan; di antara pesakit dengan tindak balas rawatan, DOR median adalah 4.4 Bulanan dan PFS median adalah 8.5 bulan. (3) Dalam subkumpulan penyakit extramedullary (EMD, n=55), ORR adalah 24%, PFS median adalah 2.9 bulan, dan OS median adalah 6.5 bulan; di antara pesakit dengan tindak balas rawatan, DOR median Ia adalah 5.5 bulan, dan PFS median adalah 17.3 bulan. Semua data ini telah disahkan oleh Jawatankuasa Kajian Bebas (IRC).

Hasilnya menunjukkan bahawa melflufen yang digabungkan dengan rejimen dexamethasone berpotensi memberikan pilihan rawatan bagi pesakit RRMM yang sukar dirawat dan prognosis yang buruk, termasuk pesakit dengan myeloma triple-refractory dan pesakit dengan penyakit extramedullary (EMD). Dalam kajian ini, rawatan rejimen melflufen + dexamethasone menunjukkan kelegaan yang berkekalan dan diperluas dengan lanjutan masa rawatan, yang menunjukkan bahawa pesakit boleh mendapat manfaat daripada rawatan jangka panjang.