FDA AS Meluluskan Tepmetko: Inhibitor MET Lisan Pertama di Dunia Untuk Rawatan METex14 Melewatkan Perubahan di NSCLC

Merck KGaA baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah meluluskan ubat antikanker Tepmetko (tepotinib) yang disasarkan, yang merupakan perencat MET oral yang sangat terpilih sekali sehari untuk Rawatan pesakit dewasa dengan barah paru-paru sel bukan kecil yang maju (NSCLC) membawa perubahan melangkau MET exon 14 (melangkau METex14). Tepmetko mendapat tinjauan keutamaan dan mempercepat kelulusan melalui program rintis FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). Persetujuan ini berdasarkan data mengenai jumlah kadar tindak balas dan jangka masa tindak balas, dan kelulusan berterusan untuk petunjuk ini akan bergantung pada pengesahan dan penerangan mengenai manfaat klinikal dalam ujian pengesahan.

Pada bulan Mac 2020, Tepmetko menerima kelulusan peraturan pertama&# 39 di dunia untuk rawatan pesakit dengan NSCLC yang tidak dapat disembuhkan, maju atau berulang yang telah melewatkan perubahan dalam METex14. Pada bulan November 2020, Agensi Ubat-ubatan Eropah (EMA) menerima permohonan Teppetko&# 39 dan memulakan proses semakan.

Perlu dinyatakan bahawa Teppetko adalah perencat MET oral pertama&# 39 di dunia yang diluluskan untuk rawatan pesakit NSCLC maju dengan perubahan genetik MET. Di Jepun, Teppetko diberi Penunjukan Dadah Anak Yatim (ODD) dan Penunjukan SAKIGAKE (Dadah Inovatif). Di Amerika Syarikat, Teppetko diberikan Orphan Drug Designation (ODD) dan Breakthrough Drug Designation (BTD).

Tepmetko juga merupakan perencat MET pertama dan satu-satunya yang diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan pesakit dengan NSCLC metastatik yang dilewatkan METex14. Pada bulan September 2020, Novartis' ubat antikanker yang disasarkan Tabrecta (capmatinib) telah diluluskan, yang merupakan perencat MET pertama yang diluluskan oleh FDA untuk merawat pesakit dewasa dengan perubahan METex14 dalam NSCLC metastatik.

Kedua-dua Tepmetko dan Tabrecta diluluskan untuk digunakan pada pesakit yang sebelumnya tidak menerima rawatan (barisan pertama) dan pesakit yang sebelumnya telah menerima rawatan (dirawat). Dari segi ubat, Tepmekto diambil secara lisan sekali sehari, dan Tabrecta diambil secara lisan dua kali sehari.

Kelulusan peraturan Tepmetko&# 39 adalah berdasarkan data dari kajian VISI Tahap II yang penting (NCT02864992). Ini adalah kajian klinikal terbesar yang dilakukan setakat ini pada pesakit NSCLC metastatik dengan perubahan ketinggian METex14. Sebanyak 152 pesakit NSCLC dengan perubahan METex skip menerima rawatan Tepmetko.

Hasil kajian menunjukkan bahawa Teppetko mempunyai kadar tindak balas keseluruhan (ORR) 43% pada pesakit yang sebelumnya tidak mendapat rawatan (n=69, kumpulan rawatan awal) dan pesakit yang dirawat sebelumnya (n=83, kumpulan yang dirawat). 99% CI: 32-56) dan 43% (95% CI: 33-55), jangka masa tindak balas (DOR) bagi 2 kumpulan adalah 10.8 bulan dan 11.1 bulan, dan masa tindak balas dari 2 kumpulan adalah was 6 bulan Bahagian pesakit adalah 67% dan 75%, dan bahagian pesakit dengan masa remisi ≥ 9 bulan masing-masing adalah 30% dan 50%.

Populasi yang selamat termasuk 255 pesakit dengan NETC14 positif perubahan METex14 yang menerima rawatan Tepmetko dalam kajian VISION. 1 kes (0.4%) meninggal kerana radang paru-paru, 1 kes (0.4%) meninggal dunia kerana kegagalan hati, dan 1 kes (0.4%) meninggal kerana dispnea disebabkan oleh cecair berlebihan. Reaksi buruk yang serius berlaku pada 45% pesakit yang dirawat dengan Tepmetko. Reaksi buruk yang serius dengan kejadian> 2%, termasuk efusi pleura (7%), radang paru-paru (5%), edema (3,9%), dispnea (3,9%), kemerosotan kesihatan umum (3,5%), embolisme paru (2%) dan sakit muskuloskeletal (2%) ). Reaksi buruk yang paling biasa (≥20%) pada pesakit yang mengambil Teppetko adalah edema, keletihan, mual, cirit-birit, sakit muskuloskeletal, dan kesukaran bernafas.

Struktur molekul tepotinib (sumber gambar: chemicalbook.com)

Di peringkat global, barah paru-paru adalah jenis barah yang paling biasa dan penyebab utama kematian akibat barah, dengan 2 juta diagnosis dan 1.7 juta kematian setiap tahun. Pada masa ini, dalam banyak jenis kanser, terdapat tiga perubahan jalur isyarat MET (termasuk perubahan melewatkan METex14, penguatan MET, dan ekspresi berlebihan protein MET), yang berkaitan dengan tingkah laku agresif tumor dan prognosis klinikal yang buruk. Dianggarkan bahawa perubahan dalam jalur isyarat MET berlaku dalam 3-5% kes NSCLC.

Tepotinib adalah perencat MET kinase oral yang terdapat di Merck, yang secara kuat dan selektif dapat menghalang isyarat onkogenik yang disebabkan oleh perubahan MET (gen), termasuk perubahan melompat METex14, penguatan MET, dan ekspresi berlebihan protein MET. , Berpotensi meningkatkan prognosis pesakit tumor agresif dengan perubahan MET khusus ini. Sebagai tambahan kepada NSCLC, Merck juga secara aktif menilai tepotinib yang digabungkan dengan terapi baru untuk petunjuk tumor lain.

Pada bulan September 2019, FDA AS memberikan penunjukan ubat terobosan tepotinib (BTD) untuk rawatan pesakit dengan NSCLC metastatik yang telah maju setelah menerima kemoterapi yang mengandung platinum dan melakukan perubahan lompat METex14.

Pada masa ini, Merck juga menjalankan satu lagi kajian INSIGHT 2 (NCT03940703) untuk menilai kombinasi osotertibib dan Tyrosine kinase inhibitor (TKI) untuk mutasi EGFR dan MET yang telah mendapat ketahanan terhadap TGI EGFR yang diterima sebelumnya. Pesakit dengan NSCLC yang diperluas, maju tempatan atau metastatik.