Pralsetinib CStone Dalam Rawatan Pesakit Cina Dengan Kanser Paru-paru Lanjutan RET Fusion- positif: Jumlah Kadar Remusuhan 57%!

CStone Pharmaceuticals baru-baru ini mengumumkan penyelidikan utama perencat RET pralsetinib dalam fasa global I/II ARROW pada persidangan dalam talian Persidangan Kanser Paru-paru Dunia ke-21 (WCLC) pada 2020 yang dihoskan oleh Persatuan Antarabangsa untuk Penyelidikan Kanser Paru-paru. Hasil kajian pesakit China di China. Keputusan menunjukkan bahawa pralsetinib mempunyai aktiviti anti-tumor klinikal yang unggul dan tahan lama dan diterima dengan baik dan selamat pada pesakit China dengan kanser paru-paru bukan sel bukan kecil (NSCLC) yang sebelum ini menerima kemoterapi berasaskan platinum.

pralsetinib adalah perencat RET mujarab dan terpilih yang dibangunkan oleh Blueprint Medicines, rakan kongsi CStone Pharmaceuticals. Pada Jun 2018, CStone Pharmaceuticals dan Blueprint Medicines mencapai kerjasama eksklusif dan perjanjian pelesenan untuk mendapatkan hak pembangunan dan pengkomersialan eksklusif pralsetinib di Greater China, termasuk tanah besar China, Hong Kong, Macau dan Taiwan.

Perlu disebutkan bahawa pada bulan Julai 2020, Roche dan Blueprint Medicines menandatangani perjanjian lesen dan kerjasama, mendapatkan hak eksklusif untuk membangunkan dan mengkomersialkan perencat RET lisan pralsetinib di luar Amerika Syarikat (tidak termasuk Greater China). Di Amerika Syarikat, Genentech, anak syarikat Roche, memperoleh hak pengkomersialan bersama pralsetinib dan keuntungan bersama sama.

pralsetinib adalah perencat RET lisan, sekali sehari, mujarab dan sangat terpilih, dengan nama perdagangan Gavreto. Pada masa ini, ubat ini telah diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan: (1) Pesakit dewasa dengan gabungan metastatik RET kanser paru-paru bukan kecil yang disahkan oleh kaedah pengesanan yang diluluskan oleh FDA; (2) Berumur 12 tahun ke atas yang memerlukan rawatan sistemik Dewasa dan kanak-kanak yang menghidap kanser medullary RET-mutated lanjutan atau metastatik; (3) Orang dewasa dan kanak-kanak dengan kanser tiroid RET lanjutan atau metastatik yang memerlukan rawatan sistemik dan refraktori kepada radioiodine (jika berkenaan). pralsetinib belum diluluskan untuk petunjuk lain di Amerika Syarikat, dan tidak China mahupun agensi pengawalseliaan perubatan di rantau lain telah membuat keputusan kelulusan mengenai sebarang petunjuk untuk pralsetinib.

Kajian ANAK PANAH (NCT03037385) adalah kajian klinikal fasa global I/II untuk menilai keselamatan pralsetinib pada pesakit dengan RET fusion-positif NSCLC, RET mutant medullary carcinoma (MTC) dan tumor pepejal maju lain dengan gabungan RET , Tolerability dan keberkesanan Data menunjukkan bahawa pralsetinib mempunyai aktiviti anti-tumor yang luas dan tahan lama dalam pelbagai tumor pepejal varian RET maju (termasuk RET fusion-positif NSCLC).

Keputusan yang dilaporkan pada mesyuarat itu menunjukkan bahawa bagi pesakit China dengan NSCLC yang positif gabungan RET yang sebelum ini menerima kemoterapi berasaskan platinum dalam kajian ANAK PANAH, keberkesanan dan keselamatan pralsetinib (400 mg sekali sehari) adalah konsisten dengan data yang dilaporkan sebelum ini mengenai pesakit global. Ini adalah kali pertama pralsetinib digunakan untuk merawat pesakit China dengan NSCLC positif gabungan RET yang sebelum ini menerima kemoterapi yang mengandungi platinum.

Setakat tarikh pemotongan data (22 Mei 2020), seramai 37 pesakit dengan gabungan RET lanjutan NSCLC dari 10 pusat penyelidikan China telah dimasukkan ke dalam kajian anak panah global dan menerima dos permulaan rawatan pralsetinib 400 mg (sekali sehari). Semua pesakit menerima sekurang-kurangnya satu regimen kemoterapi berasaskan platinum, kira-kira separuh (49%) pesakit telah menerima >=3 regimen rawatan sistem, dan 32% daripada pesakit menerima >=3 regimen kemoterapi. Remisi tumor telah dinilai oleh kajian pusat bebas buta (BICR) menggunakan "Kriteria Penilaian Tumor Pepejal" (RECIST) versi 1.1.

Keberkesanan: pralsetinib menunjukkan aktiviti klinikal yang kuat pada NSCLC positif gabungan RET selepas kemoterapi yang mengandungi platinum: (1) Antara 32 pesakit dengan luka-luka yang dinilai di garis dasar yang ditentukan oleh BICR, kadar tindak balas objektif (ORR) yang disahkan adalah 56% (95% CI: 38-74%), termasuk 1 remedi lengkap dan 17 remuksi separa (PR). Di samping itu, terdapat 2 PRS yang akan disahkan. Kadar kawalan penyakit (DCR) adalah 97%, di mana 1 kes tidak dinilai. (2) Antara 18 pesakit dengan remuki yang disahkan, masa median untuk remuki pertama adalah 1.9 bulan. (3) Setakat tarikh data cutoff, 89% (16/18) pesakit remission yang disahkan masih menerima rawatan. (4) Tempoh tindak balas median (DOR) tidak dicapai, dan kadar DOR 6 bulan adalah 83%. (5) Tanpa mengira genotip gabungan RET, terdapat remuksi.

Keselamatan: pralsetinib diterima dengan baik dan keselamatannya dapat dikawal. Dalam kajian itu, pralsetinib diterima dengan baik, dan tiada penamatan rawatan atau kematian yang disebabkan oleh kejadian buruk yang berkaitan dengan pralsetinib.

Struktur molekul pralsetinib (sumber gambar: aobious.com)

Gabungan dan mutasi yang diaktifkan RET adalah pemacu penyakit utama untuk pelbagai jenis kanser, termasuk NSCLC dan MTC. Gabungan RET melibatkan kira-kira 1-2% pesakit NSCLC dan kira-kira 10-20% pesakit dengan karsinoma tiroid papillary (PTC), manakala mutasi RET melibatkan kira-kira 90% pesakit dengan MTC lanjutan. Di samping itu, perubahan RET frekuensi rendah juga telah diperhatikan dalam kanser kolorektum, kanser payudara, kanser pankreas dan kanser lain, dan gabungan RET juga telah diperhatikan pada pesakit dengan tahan dadah, NSCLC bermutasi EGFR.

pralsetinib direka oleh pasukan penyelidik Blueprint Medicines berdasarkan perpustakaan sebatian proprietarinya. Dalam kajian praktikal, pralsetinib sentiasa menunjukkan titers sub-nanomolar terhadap gabungan gen RET yang paling biasa, mengaktifkan mutasi dan mutasi rintangan dadah. Di samping itu, aktiviti pralsetinib untuk RET meningkat dengan ketara berbanding dengan perencat pelbagai kinas yang diluluskan. Antaranya, keberkesanan pralsetinib adalah lebih daripada 90 kali lebih tinggi daripada VEGFR2. Dengan menghalang mutasi utama dan sekunder, pralsetinib dijangka dapat mengatasi dan mencegah berlakunya rintangan dadah klinikal. Kaedah rawatan ini dijangka mencapai remedi klinikal tahan lama pada pesakit dengan varian RET yang berbeza, dan mempunyai keselamatan yang baik.

Perlu disebutkan bahawa Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) adalah perencat RET pertama yang diluluskan. Dadah ini dibangunkan oleh Loxo Oncology, sebuah syarikat onkologi di bawah Eli Lilly dan telah diluluskan oleh FDA A.S. pada Mei 2020. Ia digunakan untuk merawat pesakit dengan 3 jenis tumor dengan perubahan genetik (mutasi atau gabungan) dalam gen RET: kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) , Kanser Tiroid Medullary (MTC), jenis kanser tiroid yang lain.

Dari segi ubat, Retevmo diambil secara lisan dua kali sehari, dengan atau tanpa makanan. Retevmo adalah ubat terapeutik pertama yang diluluskan khusus untuk pesakit kanser yang membawa perubahan genetik RET. Ubat ini sesuai untuk rawatan: (1) Pesakit dewasa dengan NSCLC maju atau metastatik; (2) Pesakit dengan MTC maju atau metastatik yang berumur ≥12 tahun dan memerlukan rawatan sistemik; (3) Adakah ≥12 tahun dan memerlukan rawatan sistemik dan pesakit radioaktif dengan kanser tiroid ret fusion-positif maju yang telah berhenti bertindak balas terhadap terapi ioin atau tidak sesuai untuk terapi ioin radioaktif. Ia terutamanya bernilai menyebut bahawa sehingga 50% pesakit NSCLC yang positif gabungan RET mungkin mempunyai metastase otak tumor. Di kalangan pesakit dengan metastas otak asas, Retevmo telah menunjukkan kesan yang kuat, dengan remission intracranial (CNS-ORR) setinggi 91% (n =10/11).