FDA AS Diberikan Novartis STAMP Perencat Asciminib 2 Kelayakan Dadah Penemuan!

Novartis baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) telah memberikan asciminib ubat antikancer yang disasarkan (ABL001) dengan dua kelayakan dadah penemuan (BTD): (1) Untuk rawatan, sekurang-kurangnya dua orang telah menerima rawatan perencat kinase Tyrosine (TKI), pesakit dewasa philadelphia chromosome-positif myelogenous leukemia (Ph+CML-CP) ; (2) untuk rawatan pesakit dewasa Ph+CML-CP dengan mutasi T315I.

Walaupun rawatan leukemia myelogenous kronik (CML) telah membuat kemajuan besar dalam beberapa dekad yang lalu, sesetengah pesakit yang telah dirawat menghadapi kesukaran untuk mencapai matlamat rawatan kerana rintangan dadah dan sikap tidak bertoleransi. Dengan beberapa pilihan rawatan yang tinggal, pesakit dalam bedah siasat mungkin berisiko perkembangan.

Asciminib adalah perencat STAMP, yang sebelum ini telah diberikan Fast Track Status (FTD) oleh FDA AS. Ubat ini adalah ubat yang secara khusus mensasarkan poket myristoyl (STAMP) protein BCR-ABL1, yang mengunci BCR-ABL1 ke dalam pematuhan yang tidak aktif. Ubat-ubatan yang kompetitif pada masa ini di pasaran digabungkan dengan tapak mengikat ATP protein BCR-ABL1. Asciminib bertindak dengan bertindak di bahagian lain kinase, poket myristoyl ABL.

Sebagai perencat SETEM, asciminib boleh mengatasi mutasi di tapak mengikat ATP BCR-ABL1, yang boleh membantu menyelesaikan rintangan TKI dalam rawatan kemudian CML dan boleh menyelesaikan aktiviti luar sasaran, dengan itu meningkatkan prognosis pesakit. Pada masa ini, Novartis sedang menjalankan beberapa ujian klinikal untuk menilai asciminib bagi pesakit CML yang telah menerima pelbagai terapi, serta TKIs lain untuk rawatan pesakit CML yang baru didiagnosis.

FDA yang diberikan ASCIminib BTD berdasarkan: (1) Keputusan kajian ASCEMBL Fasa III, yang dijalankan pada pesakit dewasa dengan Ph+CML-CP yang tahan atau tidak bertoleransi terhadap sekurang-kurangnya 2 TKIs. Asciminib dan Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, produk Pfizer) dibandingkan; (2) keputusan fasa yang saya pelajari, kajian itu mendaftarkan pesakit Ph+CML, ada yang membawa mutasi T315I.

Keputusan daripada kedua-dua kajian ini telah diumumkan pada mesyuarat tahunan Persatuan Hematologi Amerika (ASH) 2020. Novartis merancang untuk mengemukakan permohonan pemasaran bagi asciminib pada separuh pertama 2021, untuk semakan di bawah projek semakan onkologi Pusat Onkologi Kecemerlangan FDA.

Struktur kimia Asciminib (sumber gambar: medchemexpress.cn)

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, rawatan CML telah membuat kemajuan. Doktor boleh memilih antara beberapa TKIs ketika merawat pesakit Ph+CML, termasuk Novartis's Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) dan Tasigna (nilotinib, Nilotinib). Kebanyakan pesakit yang menerima terapi ubat masih hidup selepas 10 tahun, tetapi mereka masih berisiko perkembangan penyakit.

Walaupun pesakit yang tahan terhadap rawatan awal boleh beralih ke TKI lain (iaitu terapi TKI berjujukan), banyak terapi yang diluluskan menyasarkan tapak mengikat ATP yang sama pada ABL1 kinase. Persamaan antara terapi ini bermakna bahawa mutasi di satu rantau kinase boleh menyebabkan banyak ubat-ubatan tidak berkesan. Dalam erti kata lain, rawatan TKI berjujukan boleh dikaitkan dengan peningkatan rintangan dadah dan sikap tidak bertoleransi.

Kajian Fasa 3 ASCEMBL telah dijalankan dalam pesakit Ph+CML-CP yang tahan atau tidak bertoleransi terhadap sekurang-kurangnya dua TKIs. Dalam kajian itu, 233 pesakit ditugaskan secara rawak untuk menerima asciminib (40 mg dua kali sehari, n=157) atau Bosulif (500 mg sekali sehari, n=76).

Data menunjukkan bahawa kajian mencapai titik akhir utama: pada minggu ke-24 rawatan, berbanding dengan kumpulan Bosulif, kadar tindak balas molekul utama (MMR) dalam kumpulan asciminib hampir dua kali ganda (25.5% berbanding 13.2%; kedua-dua lengan p=0.029). Di samping itu, pada minggu ke-24 rawatan, kadar tindak balas cytogenetic lengkap adalah lebih tinggi dalam kumpulan asiminib berbanding dengan kumpulan Bosulif (CCyR: 40.8% berbanding 24.2%), dan kadar tindak balas molekul yang mendalam (DMR) adalah lebih tinggi: 10.8% dalam kumpulan asiminib, 8.9% pesakit mencapai MR4 dan MR4.5, berbanding 5.3% dan 1.3% dalam kumpulan Bosulif.

Kejadian kejadian buruk gred 3 (AE) dalam kumpulan asciminib dan kumpulan Bosulif masing-masing adalah 50.6% dan 60.5%. Dalam kumpulan asciminib, perkadaran pesakit yang menghentikan rawatan akibat kejadian buruk adalah 5.8%, berbanding 21.1% dalam kumpulan Bosulif. Begitu juga, kekerapan kejadian buruk yang memerlukan gangguan dos dan/atau pelarasan dos dalam kumpulan asciminib adalah lebih rendah daripada Bosulif (37.8% berbanding 60.5%). Pada akhir data mesyuarat tahunan ASH, sebahagian besar pesakit dalam kumpulan asciminib berbanding dengan kumpulan Bosulif masih menerima rawatan (61.8% berbanding 30.3%).

Peristiwa buruk yang paling biasa gred ≥3 (kejadian> 10%) dalam kumpulan asciminib adalah thrombocytopenia (17.3%) dan neutropenia (14.7%), manakala kumpulan Bosulif dinaikkan alanine aminotransferase (ALT) (14.5%), neutropenia (11.8%) dan cirit-birit (10.5%). Dua pesakit (1.3%) dalam kumpulan asciminib (strok iskemik dan embolisme arteri) meninggal dunia; dalam kumpulan Bosulif, satu (1.3%) pesakit (dalam kejutan septik) meninggal dunia. Peristiwa buruk yang paling biasa (semua gred; ≥20%): thrombocytopenia (28.8%) dan neutropenia (21.8%) dalam kumpulan asciminib, cirit-birit (71.1%) dan loya (46.1%) dalam kumpulan Bosulif , AlT Tinggi (27.6%), muntah (26.3%), ruam kulit (23.7%), aminotransferase bertingkat (21.1%), neutropenia (21.1%) dan thrombocytopenia (18.4%) .