FDA A.S. Enggan Meluluskan Perencat NHE3 Tenapanor--2/2

Pada Disember 2017, Fosun Pharma memperoleh lesen pembangunan dan pengkomersialan eksklusif tenapanor di China (termasuk tanah besar China, Hong Kong dan Wilayah Pentadbiran Khas Macau) dari Ardelyx. Pada bulan September 2019, tenapanor tablet permohonan percubaan klinikal IBS-C telah diterima; pada Disember 2019, tenapanor tablet hyperphosphatemia permohonan ujian klinikal telah diterima.

Dalam rawatan IBS-C, tenapanor mengurangkan penyerapan natrium oleh usus kecil dan kolon dengan menghalang NHE3 di permukaan atas sel-sel epithelial usus, yang membawa kepada peningkatan rembesan air ke dalam lumen usus, dengan itu mempercepatkan peristalsis usus dan membuat najis lebih lembut dan longgar. Pesakit dengan IBS-C telah meningkatkan pergerakan usus dan mengurangkan sakit perut. Dalam model haiwan, tenapanor juga telah ditunjukkan untuk mengurangkan sakit perut dengan mengurangkan hipersensitiviti visceral dan mengurangkan kebolehupayaan usus. Dalam model tikus hipersensitivity koloni, tenapanor mengurangkan hipergesia visceral (VHL) dan menormalkan kehebatan neuron deria koloni.

Di Amerika Syarikat, pada bulan September 2020, tenapanor (nama perdagangan: Ibsrela, tablet 50mg) telah diluluskan oleh FDA. Ubat ini diambil secara lisan dua kali sehari untuk rawatan pesakit dewasa dengan IBS-C, meningkatkan pergerakan usus dan mengurangkan sakit perut. Perlu dinyatakan bahawa dalam rawatan IBS-C, label ubat Ibsrela disertai dengan amaran kotak hitam: ia menunjukkan bahawa terdapat risiko dehidrasi yang teruk pada pesakit pediatrik. Ubat ini dilarang untuk digunakan pada pesakit di bawah umur 6 tahun. Dalam tikus muda, tenapanor boleh menyebabkan kematian, mungkin disebabkan oleh dehidrasi. Ibsrela tidak boleh digunakan pada pesakit berumur 6 hingga bawah 12 tahun. Keselamatan dan keberkesanan Ibsrela pada pesakit pediatrik di bawah umur 18 tahun belum ditubuhkan.

tenapanor mekanisme tindakan

Dalam rawatan hiperphosphatemia pada pesakit dialisis CKD, kerana fungsi NHE3 adalah untuk menukar proton (H+) dan menyerap natrium (Na+), tenapanor menghalang NHE3 di permukaan atas sel-sel epithelial usus dan peningkatan proton intracellular (H+). Proton (H+) secara terpilih mengetatkan sambungan antara sel, yang membawa kepada perubahan konformational dalam sambungan sel epithelial, mengurangkan permeability khusus fosfat, yang membawa kepada laluan paracellular (laluan paracellular, laluan utama untuk penyerapan fosfat pemakanan) ) Penyerapan fosfat dikurangkan, dengan itu mengurangkan tahap fosforus serum. Laluan paracellular merujuk kepada laluan di mana nutrien dan air memasuki ruang antaranya melalui persimpangan yang ketat antara sel epithelial bersebelahan, dan kemudian ke dalam darah. Data klinikal dan preclinical menunjukkan bahawa tenapanor menghalang NHE3 dan tidak mempunyai kesan ke atas laluan penyerapan makromolecules.

Ardelyx telah menjalankan 3 fasa 3 ujian klinikal untuk menilai keberkesanan dan keselamatan tenapanor dalam mengawal fosforus serum pada pesakit dewasa dengan dialisis CKD: (1) 2 ujian monoterapi fasa 3 KAJIAN BLOK (n =219, 12 minggu), terapi ejen tunggal jangka panjang Fasa 3 PHREEDOM kajian (n=423, 52 minggu); (2) 1 dwi mekanisme percubaan-Kajian AMPLIFY Fasa 3 (n=235, 4 minggu), menilai kombinasi tenapanor Terapi dual-mekanisme pengikat fosfat berbanding dengan binder fosfat sekali guna.

Ketiga-tiga percubaan fasa 3 memenuhi titik akhir utama dan utama: tenapanor, jangka pendek, jangka panjang, dan kombinasi dengan binder fosfat dengan ketara mengurangkan tahap fosforus serum. Ardelyx juga sedang menjalankan kajian lanjutan label terbuka NORMALIZE (n=171) untuk menilai keupayaan tenapanor sahaja atau kombinasi dengan sevelamer untuk mencapai tahap fosforus normal (2.5-4.5 mg/dL).