Atogepant antagonis reseptor CGRP oral AbbVie berjaya dalam fasa III pencegahan migrain!

AbbVie baru-baru ini mengumumkan bahawa percubaan Tahap III ADVANCE yang menilai atogepant untuk migrain telah mencapai titik akhir utamanya. Data menunjukkan bahawa dalam tempoh rawatan 12 minggu, berbanding dengan plasebo, semua dos atogepant (10mg, 30mg, 60mg) secara signifikan mengurangkan purata hari migrain bulanan dari peringkat awal. Di samping itu, dua dos tinggi (30mg, 60mg) menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik di keenam-enam titik akhir sekunder. Berdasarkan keputusan ini, serta keputusan ujian Tahap 2/3 positif sebelumnya, AbbVie merancang untuk menyerahkan dokumen permohonan peraturan atogepant di Amerika Syarikat dan negara-negara lain. Hasil data lengkap akan diumumkan pada persidangan perubatan yang akan datang dan / atau diterbitkan dalam jurnal yang ditinjau oleh rakan sebaya.

Atogepant adalah antagonis reseptor peptida (CGRP) yang berkaitan dengan gen calcitonin oral, yang dikembangkan khas untuk rawatan pencegahan migrain. CGRP dan reseptornya dinyatakan dalam bidang sistem saraf yang berkaitan dengan patofisiologi migrain. Kajian menunjukkan bahawa tahap CGRP meningkat semasa serangan migrain, dan antagonis reseptor CGRP selektif mempunyai kesan klinikal pada migrain.

Di bidang migrain, AbbVie menjual BOTOX (Botox®, botulinum toxin A, onabotulinumtoxinA) dan Ubrelvy (ubrogepant). Antaranya, BOTOX adalah ubat pencegahan pertama untuk migrain kronik dewasa yang diluluskan oleh FDA AS, dan Ubrelvy adalah antagonis reseptor CGRP oral (gepant) pertama yang diluluskan oleh FDA untuk migrain dewasa (dengan atau tanpa aura)) Rawatan akut.

Thomas J. Hudson, MD, naib presiden kanan dan ketua pegawai saintifik AbbVie Research and Development, mengatakan: “Serangan migrain boleh melemahkan, tetapi migrain adalah penyakit yang dapat disembuhkan. Berdasarkan hasil percubaan ini, tujuan kami adalah untuk menyediakan rawatan pencegahan yang selamat dan berkesan yang memberi ubat oral kepada pesakit dan penyedia perkhidmatan kesihatan sehari-hari yang berkesan dengan menyekat reseptor CGRP dan mencegah migrain."

Struktur kimia atogepant (sumber gambar: genome.jp)

Mengenai percubaan Fasa III ADVANCE utama:

Ini adalah percubaan fasa III kumpulan multisenter, rawak, double-blind, plasebo, terkawal, untuk menilai keberkesanan, keselamatan dan toleransi atogepant oral dalam mencegah migrain. Sebanyak 910 pesakit dibahagikan secara rawak kepada 4 kumpulan rawatan, 3 dos (10mg, 30mg, 60mg) atogepant dan plasebo, secara lisan sekali sehari. Analisis keberkesanan didasarkan pada populasi niat-untuk-merawat (mITT) yang dimodifikasi sebanyak 873 pesakit.

Titik akhir utama adalah perubahan dalam jumlah hari migrain rata-rata sebulan dari awal selama 12 minggu tempoh rawatan. Data menunjukkan bahawa semua kumpulan dos atogepant mencapai titik akhir utama, dan jumlah hari migrain rata-rata sebulan secara statistik berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Kumpulan atogepant 10mg / 30mg / 60mg dikurangkan sebanyak 3,69 / 3. 86 / 4,2 hari, dan kumpulan plasebo dikurangkan sebanyak 2,48 hari (berbanding dengan kumpulan plasebo dalam semua kumpulan dos, p≤0,0001).

Titik akhir sekunder utama mengukur bahagian pesakit yang mengalami penurunan sekurang-kurangnya 50% dalam jumlah hari migrain setiap bulan selama tempoh rawatan 12 minggu. Data menunjukkan bahawa 55.6% / 58.7% / 60.8% daripada kumpulan atogepan 10mg / 30mg / 60mg dikurangkan sekurang-kurangnya 50%, dan bahagian pesakit dalam kumpulan plasebo adalah 29.0% (berbanding dengan kumpulan plasebo dalam semua dos kumpulan, ms 0.0001).

Titik akhir sekunder lain yang diukur dalam tempoh rawatan 12 minggu termasuk: hari sakit kepala purata bulanan, hari penggunaan ubat akut purata bulanan, prestasi aktiviti harian purata bulanan dalam penurunan aktiviti diari migrain (AIM-D), dan domain kecederaan fizikal skor dari Perubahan dari garis dasar, dan perubahan dari garis dasar dalam Migraine-Specific of Life Questionnaire (MSQ) peranan domain pembatasan fungsi skor pada minggu 12. Ujian menunjukkan bahawa kumpulan dos 30 mg dan 60 mg mempunyai peningkatan yang signifikan secara statistik dalam semua titik akhir sekunder, sementara kumpulan dos 10 mg mengalami peningkatan yang signifikan secara statistik dalam 4 daripada 6 titik akhir sekunder.

Dari segi keselamatan, tidak ada risiko keselamatan baru yang diperhatikan dibandingkan dengan keselamatan yang diamati dalam ujian sebelumnya yang menilai atogepant. Kejadian serius berlaku pada 0.9 pesakit dalam kumpulan dos 10 mg dan 0.9% pada kumpulan plasebo. Tiada kejadian buruk yang serius berlaku pada kumpulan dos 30 mg dan kumpulan dos 60 mg. Dalam sekurang-kurangnya satu kumpulan rawatan atogepant, kejadian buruk yang paling biasa dengan frekuensi ≥5% dan lebih tinggi daripada plasebo adalah sembelit (6.9-7.7% di semua kumpulan dos, 0.5% dalam kumpulan plasebo), mual (4.4 di semua kumpulan dos -6.1%, 1.8% dalam kumpulan plasebo) dan jangkitan saluran pernafasan atas (3.9-5.7% pada semua kumpulan dos dan 4.5% pada kumpulan plasebo). Sebilangan besar kes sembelit, mual, dan jangkitan saluran hisap atas ringan atau sederhana dan tidak menyebabkan penghentian. Tidak ada masalah keselamatan hati yang dijumpai dalam percubaan ini.

Mengenai kajian 2/3 CGP-MD-01:

Kajian ini menilai keberkesanan, keselamatan dan toleransi atogepant oral. Data menunjukkan bahawa semua kumpulan rawatan atogepant mencapai titik akhir utama. Dalam tempoh rawatan 12 minggu, berbanding dengan plasebo, jumlah purata hari migrain sebulan berkurang dengan ketara berbanding dengan baseline (10mg QD vs plasebo, p=0.0236; 30mg QD vs plasebo P=0.0390; 60mg QD vs plasebo, p=0.0390; 30mg BID vs plasebo, p=0.0034; 60mg BID vs plasebo, p=0.0031). Hasil penyelidikan dikeluarkan pada bulan Jun 2018.