Atogepant antagonis reseptor CGRP oral AbbVie memasuki kajian semula di AS

AbbVie baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah menerima Aplikasi Dadah Baru (NDA) atogepant&# 39 untuk pesakit dewasa yang memenuhi kriteria migrain paroxysmal (EM) untuk rawatan migrain pencegahan. AbbVie menjangkakan bahawa FDA akan membuat keputusan pengawalseliaan pada akhir suku ketiga 2021. Sekiranya diluluskan, atogepant akan menjadi antagonis reseptor peptida (CGRP) yang berkaitan dengan gen calcitonin oral pertama dan satu-satunya (gepant) yang dikembangkan khusus untuk rawatan pencegahan migrain, yang akan memberi pesakit ubat pencegahan yang selamat dan berkesan setiap hari yang diambil secara lisan sekali.

Migrain adalah penyakit kronik yang kompleks. Permulaannya biasanya menyebabkan pesakit kehilangan keupayaan untuk hidup atau bekerja dengan normal. Ia boleh merangkumi sakit kepala yang teruk dan gejala neurologi dan autonomi. Gejala dan keparahan migrain berbeza di antara individu. Serangan migrain boleh melemahkan, tetapi migrain adalah penyakit yang dapat diubati.

Atogepant adalah antagonis reseptor peptida (CGRP) yang berkaitan dengan gen calcitonin oral, yang dikembangkan khas untuk rawatan pencegahan migrain. CGRP dan reseptornya dinyatakan di kawasan sistem saraf yang berkaitan dengan patofisiologi migrain. Kajian menunjukkan bahawa tahap CGRP meningkat semasa serangan migrain, dan antagonis reseptor CGRP selektif mempunyai kesan klinikal pada migrain.

atogepant NDA didasarkan pada sokongan data projek klinikal yang kuat. Projek ini dijalankan pada hampir 2500 pesakit dengan migrain 4-14 hari sebulan, dan menilai keberkesanan, keselamatan dan toleransi atogepant oral untuk rawatan pencegahan migrain. Projek ini merangkumi kajian Fasa 3 ADVANCE utama, kajian Fasa 2b / 3 utama (CGP-MD-01) dan kajian keselamatan jangka panjang Fasa 3.

Data dari kajian Fasa 3 ADVANCE menunjukkan bahawa dalam tempoh rawatan 12 minggu, berbanding dengan plasebo, semua dos atogepant (10mg, 30mg, 60mg) secara signifikan mengurangkan purata hari migrain bulanan dari awal. Di samping itu, dua dos tinggi (30mg, 60mg) menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik di keenam-enam titik akhir sekunder.

Di bidang migrain, AbbVie menjual BOTOX (onabotulinumtoxinA) dan Ubrelvy (ubrogepant). Antaranya, BOTOX adalah ubat pencegahan pertama untuk migrain kronik dewasa yang diluluskan oleh FDA AS, dan Ubrelvy adalah antagonis reseptor CGRP oral pertama (gepant) yang diluluskan oleh FDA untuk migrain dewasa (dengan atau tanpa aura)) Rawatan akut.

Michael Gold, naib presiden pengembangan neurosains di AbbVie, mengatakan:" Dengan mengintegrasikan Allergan, AbbVie kini menjadi pemimpin yang tegas dalam bidang migrain, dengan sejarah hampir 25 tahun dalam penyelidikan migrain. Kami berharap rancangan rawatan baru kami ditambahkan ke portfolio produk, yang akan membantu lebih banyak pesakit migrain. Kami percaya bahawa sebagai pilihan rawatan pencegahan oral yang selamat dan berkesan, atogepant merupakan kemajuan dalam rawatan migrain dan berpotensi memberikan manfaat terapi yang signifikan. Walaupun ada pilihan rawatan migrain lain, komuniti perubatan dan penghidap migrain menyedari bahawa keperluan perubatan pesakit dengan penyakit yang tidak dapat diramalkan dan melemahkan ini tidak dipenuhi."

Struktur kimia atogepant (sumber gambar: genome.jp)

Mengenai percubaan ADVANCE Tahap III yang sangat penting: ADVANCE adalah percubaan Fasa III kumpulan multisenter, rawak, buta ganda, terkawal plasebo, yang dirancang untuk menilai keberkesanan, keselamatan dan toleransi atogepant oral dalam mencegah migrain. Sebanyak 910 pesakit dibahagikan secara rawak kepada 4 kumpulan rawatan, dengan 3 dos (10mg, 30mg, 60mg) atogepant dan plasebo, secara lisan sekali sehari. Analisis keberkesanan didasarkan pada populasi niat-untuk-merawat (mITT) yang diubah 873 pesakit.

Titik akhir utama adalah perubahan dalam jumlah hari migrain rata-rata sebulan berbanding dengan baseline selama 12 minggu tempoh rawatan. Data menunjukkan bahawa semua kumpulan dos atogepant mencapai titik akhir utama, dan jumlah hari migrain rata-rata sebulan secara statistik berkurang secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Kumpulan atogepant 10mg / 30mg / 60mg dikurangkan sebanyak 3,69 / 3. 86 / 4,2 hari, dan kumpulan plasebo dikurangkan sebanyak 2,48 hari (berbanding dengan kumpulan plasebo dalam semua kumpulan dos, p≤0,0001).

Titik akhir sekunder yang utama mengukur kadar pesakit yang mengalami penurunan sekurang-kurangnya 50% dalam jumlah hari migrain setiap bulan dalam tempoh rawatan 12 minggu. Data menunjukkan bahawa 55.6% / 58.7% / 60.8% dari kumpulan atogepant 10mg / 30mg / 60mg dikurangkan sekurang-kurangnya 50%, dan bahagian pesakit dalam kumpulan plasebo adalah 29.0% (berbanding dengan kumpulan plasebo dalam semua dos kumpulan, p ≤ 0.0001).

Titik akhir sekunder yang lain yang diukur dalam tempoh rawatan 12 minggu termasuk: hari sakit kepala purata bulanan, hari penggunaan ubat akut purata bulanan, prestasi aktiviti harian purata bulanan dalam Migraine Diary Activity Gangguan (AIM-D), dan domain gangguan fizikal skor dari Perubahan dari awal, dan perubahan dari garis dasar dalam Migraine-Spesifik of Life Life Questionnaire (MSQ) peranan domain pembatasan skor skor pada minggu 12. Ujian menunjukkan bahawa kumpulan dos 30 mg dan 60 mg mempunyai peningkatan yang signifikan secara statistik dalam semua titik akhir sekunder, sementara kumpulan dos 10 mg mengalami peningkatan yang signifikan secara statistik di 4 dari 6 titik akhir sekunder.

Dari segi keselamatan, tidak ada risiko keselamatan baru yang diperhatikan dibandingkan dengan keselamatan yang diperhatikan dalam ujian sebelumnya yang menilai atogepant. Kejadian serius berlaku pada 0.9 pesakit dalam kumpulan dos 10 mg dan 0.9% pada kumpulan plasebo. Tidak ada kejadian buruk yang serius dalam kumpulan dos 30 mg dan kumpulan dos 60 mg. Dalam sekurang-kurangnya satu kumpulan rawatan atogepant, kejadian buruk yang paling biasa dengan frekuensi ≥5% dan lebih tinggi daripada plasebo adalah sembelit (6.9-7.7% di semua kumpulan dos, 0.5% dalam kumpulan plasebo), mual (4.4 di semua kumpulan dos -6.1%, 1.8% dalam kumpulan plasebo) dan jangkitan saluran pernafasan atas (3.9-5.7% pada semua kumpulan dos dan 4.5% pada kumpulan plasebo). Sebilangan besar kes sembelit, mual, dan jangkitan saluran hisap atas adalah ringan atau sederhana dan tidak menyebabkan penghentian. Tidak ada masalah keselamatan hati yang dijumpai dalam percubaan ini.

Mengenai kajian Fasa 2/3 CGP-MD-01: Kajian ini menilai keberkesanan, keselamatan dan toleransi atogepant oral. Data menunjukkan bahawa semua kumpulan rawatan atogepant mencapai titik akhir utama. Dalam tempoh rawatan 12 minggu, berbanding dengan plasebo, jumlah purata hari migrain sebulan berkurangan secara signifikan berbanding dengan baseline (10mg QD vs plasebo, p=0.0236; 30mg QD vs plasebo P=0.0390; 60mg QD vs plasebo, p=0.0390; 30mg BID vs plasebo, p=0.0034; 60mg BID vs plasebo, p=0.0031). Hasil kajian dikeluarkan pada bulan Jun 2018.