Perencat kinase oral baru AstraZeneca/Mersk, Koselugo menerima kelulusan bersyarat daripada EU!

AstraZeneca dan Merck &Co baru-baru ini mengumumkan bahawa ubat anticancer yang disasarkan, Koselugo (selumetinib), telah menerima kelulusan bersyarat daripada Suruhanjaya Eropah (EC). Ubat ini adalah sejenis perencat kinase oral baru untuk digunakan dalam 3 tahun dan lebih daripada 1 pesakit Pediatrik dengan neurofibromatosis (NF1), merawat gejalaatik, neurofibromas plexiform (PN) yang tidak dapat dikesan. Kelulusan ini menjadikan Koselugo ubat pertama yang merawat NF1 di Eropah. Sebelum kelulusan ini, pembedahan adalah satu-satunya pilihan rawatan PN pada kanak-kanak dengan NF1 di EU. Kelulusan ini menandakan satu langkah penting ke hadapan dalam menangani kesan-kesan yang melemahkan tumor ini.

NF1 adalah penyakit genetik yang melemahkan sistem saraf, dengan kejadian global satu kes dalam setiap 3,000 orang. Dalam 30-50% pesakit NF1, tumor berlaku pada sarung saraf (plexiform neurofibroma [PN1]), yang boleh menyebabkan masalah klinikal seperti: disfigurement, disfungsi saluran udara, kecacatan visual, pundi kencing / disfungsi usus .

Pada bulan April 2020, Koselugo telah diluluskan oleh FDA A.S. untuk rawatan gejala berkaitan NF1, neurofibromas plexiform (PN) yang tidak boleh bermaya (PN) pada pesakit pediatrik dengan NF1 berusia ≥2 tahun. Perlu disebutkan bahawa Koselugo adalah ubat pertama yang diluluskan oleh FDA AS untuk rawatan NF1. Sebelum ini, Koselugo diberikan Reka bentuk Dadah Anak Yatim (ODD) dan Pendanaan Dadah Breakthrough (BTD) untuk rawatan NF1. Koselugo adalah perencat kinase, yang bermaksud bahawa ia boleh bertindak melalui enzim utama untuk mencegah pertumbuhan sel tumor.

Kelulusan ini adalah berdasarkan kepada keputusan percubaan Stratum Fasa II SPRINT 1. Ini adalah percubaan yang ditaja oleh Projek Penilaian Rawatan Kanser Institut Kanser Negara (NCI). Keputusan yang berkaitan telah diterbitkan dalam jurnal perubatan antarabangsa teratas "New England Journal of Medicine" (NEJM), lihat:selumetinibdalam kanak-kanak dengan Plexiform yang tidak boleh bermaya.

Percubaan SPRINT Stratum 1 mendaftarkan 50 pesakit pediatrik (umur median 10.2 tahun, julat: 3.5-17.4), kanak-kanak ini mempunyai NF1 dan PN yang tidak boleh berpenghuni (ditakrifkan sebagai reseksi yang tidak lengkap tetapi tidak akan menimbulkan risiko yang serius kepada PN pesakit). Gejala yang paling biasa berkaitan neurofibromas adalah disfigurement (44 kes), disfungsi motor (33 kes), dan kesakitan (26 kes). Dalam percubaan, pesakit mengambil secara lisan 25 mg/m2 (dos yang disyorkan yang disyorkan) Koselugo dua kali sehari sehingga keadaan menjadi lebih teruk atau kesan sampingan yang tidak boleh diterima berlaku. Semasa percubaan, perubahan jumlah tumor pesakit dan gejala penyakit berkaitan tumor telah dinilai secara rutin, dan kadar tindak balas keseluruhan (ORR) ditentukan, yang ditakrifkan sebagai tindak balas lengkap atau separa yang disahkan oleh MRI dalam 3-6 bulan (pengurangan jumlah tumor PN ≥ 20%) bahagian pesakit.

Data menunjukkan bahawa Koselugo (secara lisan, dua kali sehari) monoterapi mempunyai manfaat klinikal yang ketara untuk pesakit: ia secara berterusan dapat mengurangkan saiz tumor, melegakan kesakitan, meningkatkan fungsi harian dan kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan secara keseluruhan. Dalam percubaan ini, kadar tindak balas objektif (ORR) rawatan Koselugo adalah 66%, dan 33 daripada 50 pesakit mengesahkan tindak balas separa. ORR merujuk kepada peratusan pesakit dengan remisi lengkap (hilangnya PN) atau remissi separa (PR, pengurangan jumlah tumor sekurang-kurangnya 20%).

Keberkesanan dan data keselamatan yang diperoleh daripada susulan percubaan SPRINT Stratum 1 adalah salah satu syarat untuk kelulusan bersyarat EU koselugo.

Struktur molekul koselugo bahan farmaseutikal aktif selumetinib

NF1 adalah penyakit yang jarang berlaku yang melemahkan, progresif, dan sering hilang. Penyakit ini biasanya bermula awal dalam kehidupan dan disebabkan oleh mutasi atau kecacatan pada gen tertentu. NF1 biasanya didiagnosis pada awal kanak-kanak. NF1 hadir dalam kira-kira satu daripada 3,000 bayi, yang dicirikan oleh perubahan warna kulit (pigmentation), kerosakan saraf dan tulang, dan risiko mendapat tumor jinak dan malignan sepanjang hayat. 30%-50% pesakit dengan NF1 mempunyai satu atau lebih plexiform neurofibromas (PN). Rawatan utama PN ialah pembedahan semula. Malangnya, disebabkan lokasi atau jumlah tumor ini, ramai pesakit tidak sesuai untuk pembedahan. Di samping itu, NP biasanya berulang selepas resepi pembedahan yang optimum, dan oleh itu mewakili bidang penting keperluan perubatan yang tidakmet.

Bahan farmaseutikal aktif Koselugo adalahselumetinib, yang merupakan perencat lisan, kuat dan terpilih MEK1/2 kinase. Gen NF1 mengekod neurofibromin (neurofibromin), yang secara negatif mengawal laluan RAS /MAPK dan membantu mengawal pertumbuhan sel, pembezaan dan kelangsungan hidup. Mutasi dalam gen NF1 boleh membawa kepada pengasingan laluan isyarat RAS/RAF/MEK/ERK, yang boleh menyebabkan sel-sel berkembang, membahagikan, dan meniru dengan cara yang tidak terkawal, dan boleh membawa kepada pertumbuhan tumor. Selumetinib berpotensi menghalang pertumbuhan tumor dengan menghalang enzim MEK di laluan ini. Pada masa ini, selumetinib sedang dinilai sebagai terapi ejen tunggal dan digabungkan dengan terapi lain untuk merawat pelbagai jenis tumor dalam kajian klinikal.

selumetinibtelah ditemui oleh Array BioPharma, dan AstraZeneca membenarkan hak eksklusif di seluruh dunia untuk kompaun pada tahun 2003. Pada Julai 2018, AstraZeneca dan Merck mencapai kerjasama strategik onkologi untuk bersama-sama membangun dan mengkomersialkan selumetinib dan perencat PARP Lynparza pada skala global. Pada masa ini, kedua-dua pihak sedang menjalankan penyelidikan klinikal Fasa I/II SPRINT untuk meneroka potensi manfaat selumetinib pada pesakit pediatrik dengan neurofibroma berkaitan NF1 (PN) yang tidak boleh bermaya. Ujian klinikal Koselugo pada pesakit NF1-PN dewasa dan percubaan formulasi yang sesuai untuk pesakit pediatrik dirancang bermula tahun ini.