Ubat pertama Bayer, finerenone, telah diberi tinjauan keutamaan oleh FDA AS: ia mengurangkan risiko kejadian buah pinggang dan kardiovaskular dengan ketara!

Bayer baru-baru ini mengumumkan bahawa Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) telah menerima permohonan ubat baru (NDA) finerenone (BAY 94-8862) dan memberikan tinjauan keutamaan, yang digunakan untuk merawat penyakit buah pinggang kronik (CKD). Pesakit diabetes jenis 2 (T2D). Finerenone adalah antagonis reseptor mineralokortikoid selektif (bukan steroid, pertama, jenisnya), yang terbukti mempunyai manfaat ginjal dan kardiovaskular positif pada pesakit dengan CKD dan T2D dalam kajian FIDELIO-DKD fasa III.

Pada pertengahan November 2020, Bayer secara serentak menyerahkan dokumen permohonan peraturan finerenone&# 39 ke FDA AS dan EMA EU. Perlu disebutkan bahawa finerenone adalah antagonis reseptor mineralokortikoid selektif bukan steroid pertama yang telah terbukti dapat mengurangkan risiko kejadian ginjal dan kardiovaskular pada pesakit dengan T2D dan CKD. Walaupun kemajuan telah dicapai dalam beberapa tahun terakhir, banyak pesakit dengan CKD dan T2D masih bergerak menuju kegagalan ginjal tahap akhir atau kematian pramatang. Mekanisme tindakan finerenone berbeza dengan rawatan semasa. Sekiranya diluluskan, ubat ini dapat memperlahankan perkembangan penyakit dengan mensasarkan secara langsung keradangan dan fibrosis (pemacu utama perkembangan CKD).

Dr. Michael Devoy, Ketua Hal Ehwal Perubatan dan Farmakovigilans dan Ketua Pegawai Perubatan Bayer Pharmaceuticals, mengatakan: "Di Amerika Syarikat, hampir 40% pesakit dengan diabetes jenis 2 akan menghidap penyakit ginjal kronik (CKD), dan keperluan perubatan secara signifikan tidak dipenuhi. Walaupun pada masa ini terdapat kaedah Rawatan, tetapi penyakit progresif ini boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang dan akhirnya gagal. Menurut data penyelidikan, finerenone memberikan strategi baru yang berpotensi untuk menunda perkembangan CKD sekaligus mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular. Kami didorong bahawa, FDA telah memberikan tinjauan prioritas NDA, yang akan mempercepat kemampuan kami untuk menyediakan finerenone kepada pesakit."

Dokumen permohonan peraturan Finerenone&# 39 didasarkan pada data positif kajian FIDELIO-DKD Fasa 3, yang merupakan sebahagian daripada projek percubaan klinikal fasa III terbesar yang dilakukan di CKD dan T2D hingga kini. Hasil ujian diumumkan di Kidney Week Reimagined 2020 (ASN) dan akan diterbitkan dalam New England Journal of Medicine (NEJM) pada Oktober 2020. Lihat: Kesan Finerenone pada Hasil Penyakit Ginjal Kronik pada Diabetes Jenis 2.

Kajian FIDELIO-DKD dilakukan pada pesakit diabetes jenis 2 (T2D) dengan penyakit buah pinggang kronik (CKD) untuk menilai keberkesanan dan keselamatan finerenone dan plasebo. Kedua-dua kumpulan mendapat rawatan standard, termasuk terapi hipoglikemik dan terapi blok renin-angiotensin (RAS) dosis maksimum yang ditoleransi, seperti penghambat angiotensin-converting enzyme (ACE) atau penghambat reseptor angiotensin II (ARB).

Hasil kajian menunjukkan bahawa kajian tersebut mencapai titik akhir primer: apabila digabungkan dengan perawatan standard, finerenone mengurangkan risiko titik akhir primer komposit perkembangan CKD, kegagalan ginjal, dan kematian ginjal dibandingkan dengan plasebo. Khususnya, dengan tindak lanjut rata-rata 2.6 tahun, berbanding dengan plasebo, finerenone akan mengalami kegagalan buah pinggang untuk pertama kalinya, anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) akan terus menurun dari awal hingga ≥40% sekurang-kurangnya 4 minggu, dan renal Risiko kematian sebatian dikurangkan dengan ketara sebanyak 18% (HR=0.82; 95% CI: 0.73-0.93; p=0.0014). Pada 36 bulan, jumlah rawatan yang diperlukan untuk mencegah kejadian titik akhir komposit utama adalah 29 (95% CI: 16-166).

Di samping itu, hasil kajian menunjukkan bahawa pada subkumpulan yang ditentukan sebelumnya, kesan finerenone pada hasil utama secara amnya konsisten, dan kesan rawatan berterusan sepanjang tempoh kajian. Dengan tindak lanjut rata-rata 2.6 tahun, berbanding dengan plasebo, finerenone juga mengurangkan risiko titik akhir sekunder dengan ketara: pengurangan 14% risiko gabungan kematian kardiovaskular, infark miokard yang tidak membawa maut, strok tidak mematikan atau kegagalan jantung tinggal di hospital (Pengurangan risiko relatif, HR=0. 86 [95% CI: 0,75-0,99; p=0,0339]).

Dalam kajian ini, finerenone dapat diterima dengan baik, selaras dengan keselamatan yang dilihat pada kajian sebelumnya. Kejadian keseluruhan dan kejadian buruk yang serius disebabkan oleh perlakuan itu serupa antara kedua-dua kumpulan. Sebilangan besar kejadian buruk adalah ringan atau sederhana. Berbanding dengan kumpulan plasebo, kekerapan kejadian buruk serius adalah lebih rendah pada kumpulan finerenone (31.9% berbanding 34.3%) dan kejadian kejadian sampingan yang berkaitan dengan hiperkalemia lebih tinggi (18.3% vs 9%), dan kedua-dua kumpulan teruk berkaitan dengan hiperkalemia Kejadian kejadian buruk adalah rendah (1,6% vs 0,4%), dan tidak ada kematian yang berkaitan dengan hiperkalemia pada kedua kelompok tersebut. Bahagian pesakit yang menghentikan rawatan kerana hiperkalemia pada kumpulan finerenone adalah 2.0%, berbanding dengan 0.9% pada kumpulan plasebo.

Struktur kimia finerenone (sumber gambar: newdrugapprovals.org)

Finerenone (BAY 94-8862) adalah antagonis reseptor mineralokortikoid selektif (bukan steroid, selektif) yang terbukti dapat mengurangkan kesan berbahaya daripada pengaktifan reseptor mineralokortikoid berlebihan (MR). Pengaktifan reseptor mineralokortikoid yang berlebihan adalah pemacu utama kerosakan buah pinggang dan jantung. Pada tahun 2015, FDA AS memberikan Status Jalur Cepat (FTD) yang terbaik.

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) adalah salah satu komplikasi diabetes yang paling biasa dan faktor risiko bebas untuk penyakit kardiovaskular. Pada semua pesakit dengan diabetes jenis 2, kira-kira 40% pesakit akan menghidap CKD. CKD adalah penyebab utama penyakit ginjal peringkat akhir dan kegagalan buah pinggang. Pada peringkat lanjut, pesakit mungkin memerlukan dialisis atau transplantasi buah pinggang untuk bertahan. Dalam 10 tahun, pesakit diabetes jenis 2 dengan CKD tiga kali lebih mungkin mati akibat penyakit yang berkaitan dengan kardiovaskular daripada pesakit diabetes jenis 2 sahaja. Telah diketahui bahawa pada pesakit dengan diabetes CKD dan jenis 2, pengaktifan reseptor mineralokortikoid yang berlebihan dapat mencetuskan proses berbahaya (misalnya, keradangan dan fibrosis) pada buah pinggang dan jantung. Di peringkat global, CKD pada pesakit diabetes jenis 2 adalah penyebab kegagalan buah pinggang yang paling biasa.

Mekanisme finerenone (sumber gambar: researchgate.net)

Projek klinikal finerenone fasa III adalah projek klinikal fasa III CKD terbesar setakat ini. Projek ini terdiri daripada 2 kajian dan mendaftarkan 13,000 pesakit T2D dengan penyakit CKD yang meluas dari seluruh dunia, termasuk pesakit dengan kerosakan ginjal awal dan penyakit ginjal yang lebih maju. Projek ini bertujuan untuk menilai kesan finerenone dan plasebo dalam kombinasi dengan penjagaan standard terhadap prognosis buah pinggang dan kardiovaskular (CV).

FIDELIO-DKD (finerenone mengurangkan kegagalan buah pinggang dan perkembangan penyakit pada nefropati diabetes) adalah kajian rawak, double-blind, plasebo, kumpulan selari, multi-pusat, fasa III yang didorong oleh peristiwa, yang mendaftarkan lebih daripada 1,000 dari 48 negara di sekitar dunia Kira-kira 5700 pesakit T2D dengan CKD di lokasi. Dalam kajian ini, pesakit-pesakit ini ditugaskan secara rawak untuk menerima 10 mg atau 20 mg finerenone atau plasebo sekali sehari, sambil menerima rawatan standard, termasuk terapi hipoglikemik dan penyekat dos maksimum renin-angiotensin (RAS), seperti angiotensin menukar perencat enzim (ACE) atau penyekat reseptor angiotensin II (ARB). Kajian ini telah mencapai titik akhir utamanya.

FIGARO-DKD (finerenone mengurangkan kejadian dan kematian penyakit kardiovaskular pada nefropati diabetes) masih dalam proses. Kajian ini mendaftarkan kira-kira 7,400 pesakit T2D dengan CKD di 48 negara termasuk Eropah, Jepun, China, dan Amerika Syarikat. Untuk mengkaji keberkesanan dan keselamatan finerenone dan plasebo yang digabungkan dengan penjagaan standard dalam mengurangkan kejadian dan kematian CV.

Di samping itu, Bayer juga memulakan kajian FINEARTS-HF, kajian fasa III multi-pusat, rawak, double-blind, plasebo yang akan menguji lebih daripada 5500 kes kegagalan jantung simptomatik (HF) dengan pecahan ventrikel kiri ≥40 %. Finerenone dan plasebo disiasat pada pesakit (New York Heart Association Class II-IV). Tujuan utama kajian ini adalah untuk menunjukkan bahawa finerenone lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangkan kejadian titik akhir komposit kematian CV dan keseluruhan kejadian HF (pertama dan berulang) (ditakrifkan sebagai kegagalan jantung atau lawatan HF kecemasan).