Lebih baik daripada Pfizer bosutinib, Novartis oral untuk leukemia mencapai endpoint utama dalam fasa 3 ujian klinikal

Novartis mengumumkan pada 26 Ogos bahawa terapi menyiasat asciminib (ABL001) berbanding dengan Pfizer bosutinib (bosulif) akan merawat pesakit dengan kromosom Philadelphia-positif kronik mieloid leukemia (pH + cml-CP) dalam fasa kronik pada 24 minggu. Kadar tindak balas molekul utama (MMR) mempunyai kelebihan yang ketara secara statistik. Analisis awal Fasa 3 kajian klinikal ASCEMBL mencapai endpoint utama. Ini menjadikan novartis lebih berharap untuk memenangi kelulusan ubat baru untuk menangani pembangunan rintangan dadah dan sikap tidak bertoleransi dalam pelbagai talian rawatan kronik mieloid leukemia (cml).

ASCEMBL adalah multi-Pusat, terbuka label, kajian klinikal Fasa 3, yang bertujuan untuk membandingkan kesan terapeutik terapi oral asciminib dan bosutinib pada pesakit dewasa dengan tahap kronik pH + CML-CP. Kajian ini mengambil 234 pesakit dengan CML yang telah dirawat dengan dua atau lebih tyrosine kinase inhibitors (TKIs), termasuk mereka yang telah gagal atau telah peka rawatan TKI terbaru. Pesakit secara rawak dibahagikan kepada asciminib atau bosutinib lisan sekali sehari. Pada 24 minggu, para penyelidik menilai penurunan bilangan gen BCR-ABL dalam darah pesakit untuk menentukan MMR.

Novartis tidak berkongsi lebih banyak data yang lebih khusus, tetapi merancang untuk menghantar data percubaan untuk persidangan perubatan akan datang dan agensi kawal selia dadah. FDA AS telah memberi kelayakan trek cepat asciminib. Pada bulan Jun tahun ini, Novartis CEO vas Narasimhan berkata bahawa dia menjangka untuk mengemukakan permohonan kelulusan dadah pada suku pertama 2021.

Pada masa ini, doktor boleh memilih di antara Novevec dan Tasigna, serta ubat-ubatan yang bersaing dari BMS dan Pfizer untuk merawat pesakit pH + CML-CP. Kebanyakan pesakit masih hidup selepas 10 tahun rawatan, tetapi perkembangan penyakit masih tidak dapat dielakkan. risiko. Walaupun pesakit yang tahan untuk rawatan awal boleh bertukar kepada TKI lain, banyak terapi yang diluluskan mensasarkan tapak ATP mengikat yang sama pada ABL1 kinase. Persamaan antara terapi ini bermakna bahawa mutasi dalam satu rantau daripada kinase boleh menyebabkan pelbagai ubat tidak berkesan. Novartis membangunkan asciminib lebih berharap bahawa ia boleh mengisi jurang dalam pendekatan rawatan semasa.

Asciminib adalah penindas allosteric yang mengikat tapak myristoyl BCR-ABL1 protein. BCR-ABL adalah sebuah gen gabungan yang dibentuk oleh oncogen c-ABL mengenai kromosom manusia 9 dan Wilayah Berkelompok breakpoints pada kromosom ke-22. Pembentukan BCR-ABL akan terus mengaktifkan tyrosine kinases yang sepadan dan menyebabkan percambahan sel yang tidak normal, yang merupakan sasaran penting bagi rawatan CML. Walau bagaimanapun, sejak pertama ubat molekul kecil imatinib (imatinib) penyasaran BCR-ABL telah dilancarkan pada tahun 2001, lebih daripada sedozen mutasi seperti T315I telah didapati dalam target, dan rintangan dadah telah berkembang. Inhibitors dasatinib generasi kedua dan nilotinib mempunyai keberkesanan yang lebih baik dan berkesan terhadap kebanyakan mutations, tetapi masih tidak berkesan terhadap mutations T315I. Generasi baru BCR-ABL penindas bosutinib masih tidak berkesan terhadap mutasi T315I dan akan menyebabkan mutations baru.

Asciminib berbeza daripada ABL1 kinase yang kini diluluskan kerana ia tidak mengikat ke tapak ATP mengikat kinase, tetapi bertindak sebagai penindas allosteric, mengikat poket kosong di tapak di dalam domain kinase. Poket biasanya diduduki oleh myristoylated N-Terminus ABL1 (lihat Rajah di bawah). Dengan mengikat tapak myristoyl, dadah boleh meniru kesan myristate dan memulihkan perencatan aktiviti kinase. Disebabkan oleh konformasi yang unik, myristoyl saku, asciminib hanya mempunyai mana tinggi untuk ABL1 (dan ABL2 kinase), dan menyasarkan kedua-dua BCR-ABL1 semula jadi dan mutan, termasuk T315I mutan.

Kajian sebelumnya menunjukkan bahawa asciminib aktif dalam pesakit CML yang sebelum ini telah tahan TKIs atau mempunyai kesan sampingan yang tidak boleh diterima dan telah menerima sejumlah besar rawatan (termasuk pesakit yang telah gagal menerima rawatan ponatinib dan mempunyai T315I mutations). Di samping itu, asciminib digabungkan dengan imatinib telah menunjukkan keberkesanan awal pada pesakit CML yang sebelum ini menerima dua atau lebih rawatan TKIs dan telah membangunkan rintangan atau sikap tidak bertoleransi, dan mempunyai keupayaan Keselamatan dan toleransi yang baik.

Pada separuh pertama tahun ini, Novartis Tasigna mencapai hampir $1,000,000,000 dalam jualan, dan Gleevec mencapai $617,000,000 hasil. Pfizer Bosulif juga mencapai jualan sebanyak $213,000,000 pada separuh pertama tahun ini, peningkatan sebanyak 20% berbanding tempoh yang sama pada tahun 2019. Data ini menunjukkan bahawa permintaan pasaran bagi CML masih belum dipenuhi. Asciminib kini sedang menjalani pelbagai ujian klinikal, dengan harapan untuk membantu pesakit dengan terapi pelbagai talian merentasi CML. Jika Novartis boleh melancarkan dadah sebagai pilihan rawatan talian pertama yang berfaedah, maka peluang perniagaan akan meningkat dengan banyak.